乙型肝炎病毒1896位变异相关因素分析

　　【摘要】 目的 通过对HBV前C区1896变异、中医证型、肝纤维化指标等的分析，了解1896位变异的中医证型分布特点，筛选相关预测因子。方法 将140例慢性乙型肝炎患者随机分为前C区变异阳性组和阴性组，通过指标的检测对各组进行比较分析。结果 前C区变异阳性组与阴性组证型分布有显著性差异，Logistic回归分析显示CD4 + 、IV.C、DNA的OR均大于1。结论 HBV-DNA定量测定、CD4 + 、IV.C数值可看作发生乙型肝炎病毒前C区1896点变异的危险因子;从中医学角度而言，辨证为湿热血瘀兼正虚的慢乙肝患者出现前C区变异的机率可能较高。

　　Dai Min，Wang Yongze，Yan Gongzhi
    
　　The Third Affiliated Hospital，Zhongshan University of Medical Science，Guangzhou510630.

    【Abstract】 Objective We design this research to analyze the Traditional Chinese Medicine（TCM）syndrome and diagnosis of western medicine in patients with precore1896site mutation;to observe the index of serum level of Hepatitis B virus（HBV）DNA，T lymphocytes and hepatic fibrosis index;and explore the TCM syndrome and pathoˉgenesis change;try to find the before hand factors of precore mutation.Methods 140patients with CHB were ranˉdomly enrolled in the study as the study group.70patients had precore mutation.Check the index of serum level of HBV-DNA，T lymphocytes，TCM syndromes and hepatic fibrosis.All the dates were analyzed with SPSS11.0statistic software.Results There are significant differences of the TCM syndrome between precore mutation positive group and precore mutation negative group.The logistic analysis shown that the serum level of CD4 + ，type IV collagen（IV.C）and HBV DNA can be considered as dangerous factors of presence of precore mutation.Conclusion The serum level of CD4 + ，IV.C and HBV DNA can be considered as dangerous factors of presence of precore mutation.From the point of TCM view，the mutative rate would be high in the patient with syndrome of deficiency of healthy energy and retenˉtion of wetness-heat and blood stasis.
   
　　Key words chonical hepatitis B Bene mutation TCM syndrome before hand factors  

　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一个世界性的公众健康问题。我国是HBV感染的高流行区，每年约有30万人因肝病而死亡。其中多数与HBV感染有关。乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由HBV的持续感染引起的，其中部分可逐渐发展成为肝硬化和肝癌，是严重威胁人类健康的重大疾病之一。乙型肝炎病毒在机体内的持续慢性化感染原因很多，其中基因变异是主要原因之一，国内外学者对此进行了大量研究。我们通过对慢性乙型肝炎患者HBV前C区1896位变异情况、中医证型、西医诊断进行观察，同时进行肝纤维化指标、病毒复制水平的分析，了解HBV前C区变异的中医证型分布特点，并期望为HBV前C区变异临床辨证提供预测性指标。

　　1 材料与方法

    1.1 研究对象 随机抽取1999年2月～2002年12月中山大学附属第三医院中医科门诊和病房就诊符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会及肝病学分会联合修订的慢性乙型肝炎轻、中、重度临床诊断标准的HBV-DNA前C区变异株阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者各70例，同时选择30例健康献血员作为对照组研究。根据入选标准，在研究中共有140例慢性乙型肝炎轻、中、重度患者入选，前C区变异株阳性和阴性患者各70例。对照组为30例，男25，女5例，年龄17～55岁，均数为29.43岁。研究组、对照组患者年龄、性别差异无显著性P>0.05）。

　　1.2 观察指标及方法

    1.2.1 分别检测各组研究对象HBV标记物、T淋巴细胞系列、肝纤维化指标系列、HBV-DNA定量等指标 其中肝纤维化指标包括血清透明质酸（Hyaluronic acid，HA），Ⅲ型前胶原（ProcollagenⅢ，PCⅢ），层粘蛋白（Laminin，LN），Ⅳ型胶原（type IV collagen，IV.C）。中医辨证诊断参考1991年12月中国中医药学会内科肝病专业委员会修订的病毒性肝炎中医辨证标准，将患者按湿热中阻证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证分型，此外根据临床观察中有许多湿热与血瘀并重的实际情况增加了湿热夹瘀证型。

　　1.2.2 统计学方法 所有的资料均使用SPSS11.0统计学软件分析。对于可能影响分析的因素进行多元回归分析。同时应用Logistic回归分析对所有指标进行分析，筛选HBV前C区1896位变异的预测因子。所有检验显著性水平设在0.05。
　
　　2 结果

　　（1）前C区变异阳性组与阴性组证型分布差异有显著性（P<0.05）。阳性组以湿热夹瘀型最多，为36例;阴性组以湿热中阻型最多，为25例。表明前C区阳性患者在感染湿热疫毒的基础上，临床表现湿热血瘀的标实证为主要特 点。（2）将可能影响前C区变异的年龄、性别、诊断（轻、中、重度）、证型（6种证型）、CD4 + 、CD8 + 、CD4 + /CD8 + 、HA、PCIII、IV.C、LN、DNA等因素纳入Logistic回归分析软件，采用Logistic回归模
型进行分析。

　　表1 Logistic回归分析略
     
　　表1的回归分析表明CD4 + 、IV.C和HBVDNA定量水平的OR值均大于1，可看作危险因素。其中CD4 + 为负相关，IV.C、DNA为正相关。表明CD4 + 低、IV.C、DNA水平高的患者出现前C区变异的可能大。

    3 讨论

　　根据我们对各指标及诊断、分型与前C区变异的关系进行Logistic回归分析显示:CD4 + 、IV.C、DNA的OR均大于1，故CD4 + 、IV.C、DNA均可被认为是前C区变异产生的危险因子，提示慢乙肝患者出现CD4 + 下降、病毒复制水平高及肝纤维化指标升高趋势时须注意有无出现乙型肝炎病毒前C区1896点变异，临床当及早进行针对性检查和治疗。虽然根据回归分析结果，中医证型并不能预测乙型肝炎病毒前C区1896点变异，但是从证型分析中我们发现HBV-DNA前C区变异阳性组患者以湿热夹瘀型最多，表明前C区阳性患者在感染湿热疫毒的基础上，临床表现湿热血瘀的标实证为主要特点。中医现代研究认为肝纤维化本质为中医血瘀证，邹波等 ［1］  的研究认为肝血瘀阻与慢性肝病肝纤维化密切相关，肝血瘀阻的程度可以反映肝纤维化的程度。杨宏志 ［2］  、常伟宏 ［3］  、田养年 ［4］  应用活血化瘀药物均使IV.C等肝纤维化指标下降。而IV.C为预测变异因子之一，这与变异阳性组证型分布特点相符。另一方面，中医药现代研究认为认为CD4 + 水平应可以看作慢性乙型肝炎中医辨证虚证的指标之一。许晓东等对慢性乙肝细胞免疫状态和中医辨证分型进行分析研究，对辨证为脾虚气弱和肝胆湿热的慢性乙肝患者的细胞免疫功能进行检测，结果提示:慢性乙型肝炎患者属脾虚气弱者，CD4 + /CD8 + 比值明显下降，细胞免疫功能低下;肝胆湿热者的免疫功能正 常或接近正常 ［5］  。毕青等应用复方仙灵脾冲剂治疗慢性乙肝患者，发现复方仙灵脾冲剂可改善T细胞亚群，使CD4 + /CD8 + 值上升，并且有一定的抗病毒作用，使HBeAg阴转率提高 ［6］  。杨宏志 ［7］  等应用党参、黄芪、白术等治疗慢乙肝患者，提高细胞免疫功能，使CD4 + /CD8 + 值上升。

    因此，从以上分析而言，辨证为湿热血瘀兼正虚的慢乙肝患者出现前C区变异的机率可能较高。我们临床应宏观辨证与微观辨证相结合，充分利用现代医学手段，更准确把握患者病情，对HBV-DNA前C区变异阳性的慢乙肝患者进行针对性治疗，避免患者病情进一步加重。

　　参考文献

    1 邹波，张忠启，张守美.肝血瘀阻与血清肝纤维化指标及甘胆酸的关系.河南中医，2003，23（11）:16-17.

    2 杨宏志，何妙娟，陈琰碧，等.补肾益气凉血活血软坚解毒方临床毒性观察.中国实验方剂学杂志，1998，4（6）:54-56.

    3 常伟宏，黎晓武，陈美平，等.软肝益肾汤治疗肝炎肝硬化100例.现代中西医结合杂志，2003，13（1）:40-41.

    4 田养年，丁馥，刘媛媛，等.软肝化瘀胶囊治疗肝纤维化60例分析.实用中医内科杂志，2003，17（15）:361-362.

    5 许晓东，张剑.慢性乙肝细胞免疫状态与辨证分型探讨.北京中医，2001，2:56-57.

    6 毕青，张俊富，温玉焕，等.复方仙灵脾冲剂对慢性乙型肝炎患者sIL-2R T淋巴细胞亚群的影响.中西医结合肝病杂志，2000，29;10（1）:14-16.

    7 杨宏志.扶正祛邪和清热解毒方药治疗乙型肝炎病毒前C区基因变异的临床对照研究.中国中西医结合急救杂志，2003，10（2）:74-77.   

　　基金项目:广东省中医药管理局科研课题（编号:100115）

    作者单位:510630广州中山大学第三附属医院中医科（ △ 通讯作者）