药物不良反应不可忽视的因素—药品质量

　　WHO将药物不良反应定义为:“一种药物的常规计量用于人类疾病的预防、诊断、治疗或改变其生理功能是所引起的任何有害以及非预料的作用。”药物不良反应是临床药物治疗中常见的、对病人健康可能造成不同程度危害的问题。近年来，药物不良反应越来越受重视，国家实行强制性的药物不良反应申报制度，以监测药物的安全使用。药物不良反应产生的原因多种多样，但是通过众多病例中不难发现，其中部分可以总结为以下四类:药品本身的质量问题;药品本身的毒副作用;药品配伍的产生的问题;病人本身的个体差异。本文通过查阅文献资料，并结合我院近年来发生的药物不良反应报告，分析和统计了疑为药品质量所引起的药物不良反应，旨在对加强药品质量全程化监控的力度提供参考依据。

　　1 药品质量差异的原因
   
　　药品质量是关系到病人健康和生命至关重要的问题，可靠的药品质量是临床合理用药的物质基础。目前，药品质量的衡量标准只能是经过国家药品监督主管部门组织专家审定并批准实施的、法定的药品质量标准。药厂所生产的产品只要符合这个标准所规定的各项指标，就是“名正言顺”的合格产品，可以出厂上市用于病人的疾病治疗。但实际上，符合药品质量标准的药品其内在质量还是存在着许多的差异的。“质量合格”的药品在临床治疗中，同一厂家不同批号，或者同一产品不同厂家都有可能产生差异。其原因分析如下。
   
　　1.1 药品质量标准的局限性
   
　　1.1.1 检测项目不能全面控制药品质量 由于检测技术手段有限，特别是对于中药复方制剂的测定，由于化学成分复杂，目前还不可能测定每味药的含量。另外，对于影响药物内在质量的各种因素也存在着一个认识过程，现阶段还未考虑到应建立某些新的检测项目或检测指标。如对于某些杂质的限量检查还未作具体规定等。
  
　　1.1.2 检测方法不能全面反映药品的真实情况 目前某些药品含量测定方法的专属性不高，如对某些中药制剂只能测定某一类有效成分的含量而不能确定这类成分中的生理活性最强的某个单体，因此，每批产品中真正有效成分的含量并未能恒定。再则，鉴别反应的专属性也较差，如目前中成药的质量标准所规定的鉴别反应相当一部分采用颜色反应或沉淀反应，还不能区分可能存在的类似物质。有些标准虽制定了合格范围，但不一定在“最佳”点上，药品的内在质量无疑产生一定差异。
  
　　1.2 药物稳定性的影响 主要指药品出厂以后，在保管和使用过程质量发生的变化。（1）即使在有效期内，由于运输、储存、保管条件等影响，使其内在质量发生若干变化，如储存环境温度偏高，使某些热不稳定的药品质量变化，杂质增多，造成疗效和毒副反应的变化。（2）某些药物在溶解和稀释的过程中稳定性会降低。必须用规定的溶剂去配制，并在规定时间使用。
   
　　1.3 药物配伍的影响 主要表现为体外的理化配伍禁忌，有些药物相互配伍后引起化学变化，使溶解度、pH值等发生改变、或化学结构改变及产生新的化学物质等，最终导致药物疗效下降、毒副反应增加。
   
　　1.3.1 药物之间酸碱性的影响 酸性药物和碱性药物同时使用引起化学变化，使药物生成不溶性的盐引起沉淀，或影响药物的吸收。
   
　　1.3.2 药物之间的金属络合作用 部分药物能和金属离子生成络合物或螯合物，改变了药物化学结构，使药理作用发生改变。
  
　　1.3.3 药物之间的氧化还原作用 有些药物本身是氧化剂，能和另外一些具有还原性的药物一起使用是发生氧化还原反应使药物化学结构改变。
  
　　1.4 中药炮制质量标准不完善 炮制不当引起毒副作用，中药炮制的主要意义之一是减低毒副作用，但炮制品的质量标准并未对中药中的残留毒性成分进行限量。如乌头、半夏等毒性较大的中草药，炮制不当会产生不良反应，甚至死亡。
   
　　2 药品质量引起不良反应的特点
   
　　综上所述，潜在的药品质量问题是引起药物不良反应的重要原因之一，但在临床实际工作中，如何辨别这一类药物不良反应?这一类不良反应有些什么特点?笔者根据该类不良的反应的发生原因和工作实践，提出几点意见供参考。（1）反应通常较轻，类似于A型不良反应。但又具有不可预见性，在发生的几率上又有B型不良反应的特点。该类不良反应往往不属于文献资料中记载的常见的反应。（2）与药品生产厂家和生产批次具有较明显的相关性。即往往集中发生在某一生产厂家的某一批号。（3）同一瓶静脉输液中加入2种以上的药物，且缺乏该类药物混合的以往的相关资料。即不属于常用的药物混合配伍。（4）与药物进货后到临床使用之间这段时间（称为备用期）的储存和搬运条件具有较明显的相关性。

　　3 药品质量引起不良反应的分析
   
　　根据以上列出的特点，对药物不良反应资料进行了分析，提出可能由于药品质量而引起的药物不良反应的比例。

　　3.1 对2000～2003年国内文献报道的药物不良反应个案进行了分析 详见表1。
   
　　3.2 对我院近年来51例药物不良反应个案进行了分析 详见表2。该表所列药物品种只统计了那些所发生的不良反应有可能涉及药品质量原因的药物，同期发生不良反应的其他药物（未涉及上述原因）未统计在内。因而，疑与药品质量 相关例数的比例很高。
   
　　表1 文献报道590例药物不良反应原因分析类别(略)

　　表2 我院51例药物不良反应(略)

　　4 讨论

　　（1）可能由于药物的质量问题引起的不良反应在临床不良反应中占相当比例，是值得引起重视的问题。（2）进一步完善和提高药品质量标准，具有非常重要的意义，随着科学技术的进步，药物分析手段的水平不断提高，加深对这一问题的重视、加大研究工作的投入是十分迫切的任务。（3）要正确保管和使用药品，包括药品出厂后流通的全过程，储存、运输、保管、配置、药品的配伍、服用等诸多方面，避免药品质量发生变化。（4）深入开展药物不良反应监察工作，按要求及时上报，并注意详细记录、做好原因分析，得出准确数据，为国家主管部门制订相应政策提供科学依据，以降低药物不良反应的发生率。

　　作者单位:200433上海第二军医大学长海医院药学部