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1 典型病例
患者，男，52岁，1999年5月17日由于“突发目黄，尿黄，大便灰白3天。”来诊，门诊以“淤积型黄疸”收入院。入院后检查，HCV-抗体（-），HAV-抗体（-），HGV-抗体（-），乙肝五项指标（-），HBV-DNA（-）;γ-GT102U/L，ALP127U/L，ALT1510U/L，TB160.79μmol/L，DB138μmol/L，CHE28u，AFP26.8μg/mL，抗核抗体（ANA）（-）;血WBC7.3×10 9 /L，Hb145g/L，TB2min，CT4min，PT15s（对照13s），大便常规+，OB（-），肝、胆、脾、胰B超示:肝实质损害，脾大。经追问病史，该患者在入院有10天一直服用治疗腿病的中药汤剂。诊断为:药物性肝病，淤胆型。给予甘利欣40ml、肝太乐0.6g，肌苷0.4g、维生素K 1 30mg、门冬氨酸钾镁40ml、5%葡萄糖静滴，1日1次;口服金龙舒胆颗粒1包、联苯双酯50mg、复合维生素B 3 片，1日3次。3天后病人乏力减轻，黄疸却进一步加重，加用普瑞博思10mg、33%硫酸镁10ml、鲁米那30mg，1日3次口服，地塞米松10mg一日1次静滴。3天后黄疸明显减轻，各指标迅速下降，ALT降至962U/L，将地塞米松逐渐减量，连续应用3～4周，1个月后痊愈出院。
2 讨论
2.1 该病人有以下特点 （1）发病前曾服用中药。（2）发病急，3天内ALT达1510U/L。（3）HAV-抗体，HCV-抗体，HGV-抗体，HBV-DNA均为阴性，不是病毒感染。（4）抗核抗体（-），发病迅速，不考虑自身免疫性疾病。（5）AFP为26.8μg/ml，影像学检查无占位征像，不支持癌浸润。（6）γ-GT、ALP、TB、DB均增高，结合临床表现为淤积型黄疸。综合分析，本病人诊断为:药物性肝病，淤胆型正确。由于其服用的是中药汤剂，无法追究是哪味药所致，临床治疗则只能以保肝、降酶、退黄为主。
2.2 发病概况 国内对药物性肝病的报道偏少，缺乏流行病学资料。据日本盐崎和鲛岛报道，上世纪90年代后期，抗生素特别是头孢菌素类占第1位;中枢神经系统用药如解热镇痛药、抗癫痫药占第2位;循环系统用药如吲哚心安、双异丙吡胺、嘧唑银、心痛定占第3位;抗肿瘤药的代谢拮抗剂如喃氟啶、氟乙嘧啶、MTX和激素类如雌二醇氮芥磷脂占第4位;化学疗法用药如磺胺、抗结核药如异烟肼占第5位。英国1996年报道引起药肝最多的药物是氟烷、抗生素和口服避孕药。据国外报道急性药肝占住院急性肝炎的10%。
2.3 病因病理 药物对肝脏的损害可分为两大类:（1）是药物本身或其代谢产物对肝脏的直接损害，此种药肝为可预测型。肝损害与用药剂量及疗程长短有关，可复制动物模型，发病率高，如四氯化碳、氨甲喋呤（MTX）。（2）是因患者呈特异体质或过敏所致，此种药肝为不可预测型。其肝损害与用药剂量及疗程无关，不能复制动物模型，发病率低，如异烟肼。其临床表现分淤胆型、肝细胞损害型和混合型，临床上诊断急性药肝虽不做病理学检查，依然采取此三主型。由于药物不同其引起肝脏病理改变也不同（见表1，2）。
2.4 诊断标准 （1）必须有用药史，用药后1～4周出现肝功能异常。（2）发病前有发热、皮疹、皮肤瘙痒、黄疸（2项以上为阳性）。（3）末梢血中嗜酸粒细胞增加高于6%。（4）药物敏感试验:淋巴母细胞转化试验阳性，巨噬细胞移动抑制试验阳性，皮肤试验阳性。（5）好转后，再接触同类药物时，可出现肝功能有障碍。（6）无病毒性肝炎感染。（7）组织学证明肝内有胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。依日本标准（1978年制定），有（1）和（4）或（1）和（5）即可确诊，仅（1）和（2）或（1）和（3）可做疑诊病例。由于药肝的诊断以排除法为主，因此，我国又加上了（6）和（7）两第，（1）和（6）加上其它任何2项即可确诊。
表1 西药引起肝脏病理改变肝脏的病理改变（略）
表2 中药引起的肝脏病理改变肝脏的病理改变（略）
2.5 预防 （1）首先要求医师提高对药肝的认识和警惕，对每一种新药特别是抗生素要仔细了解其副作用。（2）凡对一种药物有过敏史的人，绝对避免同类或化学结构相似的药物。对于未使用过的药，文献中报道有过敏反应的用药中应密切观察，定期查血常规、肝功。（3）对己有肝病的患者要详细了解用药史，从中可能发现来自于药肝的患者，减少发展成为慢性药肝。同时应避免使用吗啡类、巴比妥类、氨盐、麻醉药及强利尿剂。（4）半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的贮量，可减轻乙酰氨基酚的肝毒性。（5）对氨基水杨酸能阻断异烟肼的乙酰化，可减轻或防止肝损害。在一项大规模的临床研究报告中，有8%的人因链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺合用出现肝功能异常，将对氨基水杨酸代替吡嗪酰胺后，肝功能异常比率明显减少。由于异烟肼、乙酰异烟肼、吡嗪酰胺在化学上的相似性，可产生交叉肝毒性，因此，临床上如其中有一种药发生肝毒反应，就不再考虑用其它药替代。（6）联苯双酯与抗癌药同用可减轻肝损害。（7）皮质激素能防止大多数药物的肝损害。（8）长期应用皮质激素可引起脂肪肝。（9）对于中药一定要注意品种的产地、生长、年限、收获季节、药用部位、贮存期等因素对中药质量的影响，避免长期、超量用药。组方遣药一定要遵守中药的四气五味、君臣佐使，不可遵西医治疗原则，按中药药理组方。组方时一定要注意中药的炮制（制附子、炒乳香、蜜制麻黄）、配伍（半夏配生姜、黄连配吴茱萸）及剂量选择（如细辛不过钱）。
2.6 治疗 （1）停用一切可疑药。（2）给予肝支持疗法，补充葡萄糖、B族维生素、白蛋白、肌苷，有出血倾向者可加用维生素K、输血或血浆，维持水电解质平衡。（3）转氨酶高时降酶治疗。可适当给予门冬氨酸钾镁、肝太乐、联苯双脂、甘利欣等。（4）淤胆型可给予地塞米松10mg1日1次静滴，鲁米那30mg、33%硫酸镁10ml、西沙比利10mg1日3次口服或中药茵栀黄注射液静滴。瘙痒者可给予消胆胺30m1日2次口服。Leuschner等推荐用熊脱氧胆酸（UDCA）10～15mg/kg·d分3次服用治疗淤胆，并列为可选择的药物。最近有人提出腺苷蛋氨酸（SAMe）对缓解瘙痒提高生活质量使其正常化方面有明显疗效而无副作用，其用法为1～2g/d静滴，2周后改为1.6g/d分2次口服，直到症状消失，疗程约2～4周。（5）肝细胞障碍者可给予肝太乐、甘利欣、L-半胱氨酸。（6）选用适当解毒药。如扑热息痛引起的急性 药肝可给予N-乙酰半胱胺酸（NAC），首次口服140mg/kg，继用70mg/kg，每6h1次;亦可静脉给药。每次150mg/kg溶于5%葡萄糖200ml中在15min内滴入，4h后重复给50mg/kg，16h后再重复给药。异烟肼中毒可用等剂量的维生素B 6 。（7）还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）可减轻药物毒性反应和免疫变态反应引起的肝内胆汗淤积及肝细胞损害，其用法:300mg1日1次肌注或600mg1日1次静滴，2～4周为一疗程。解放军302医院的唐善令医师用该药1.2g/d莫菲氏管静脉滴注，共用4周，治疗药肝42例，有效率为100%。
2.7 预后 （1）对于年龄大于35岁和/或黄疸指数大于50～60甚者大于300的药肝患者，其预后差。（2）对于大多数停药后即可恢复，发生临床和组织学改变需几周或几年，少数发生严重和广泛的肝损害引起暴发肝衰竭或肝硬化者，如不进行肝移植将导致死亡。
参考文献
1 张树其，刘新光.现代消化内科诊疗手册.北京:北京医科大学.中国协和医科大学联系出版社，1998，236.
2 陈秀强，唐法娣.药源性疾病基础与临床.北京:人民卫生出版社，1998，629-633.
作者单位:272500山东省汶上县中医院