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1 减缓动脉硬化的形成
1.1 改善内皮功能 高脂血症是动脉粥样硬化、冠心病的重要危险因素，高胆固醇、高甘油三酯、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低均可造成血管内皮细胞功能受损，内皮依赖性舒张功能降低，内皮通透性增加。内皮功能紊乱是指由于内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、生长抑制和促进、抗血栓和促栓塞、抗炎症和促炎症及抗氧化和促氧化之间平衡失调。内皮功能紊乱不仅触发早期动脉粥样硬化，而且在动脉粥样硬化斑块的发展中发挥重要作用。导致内皮功能紊乱的最主要的机制是内皮一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的稳定性下降。eNOS经作用L-精氨酸产生一氧化氮（nitric oxide，NO），而NO是一种较强的血管扩张剂、血小板抑制剂和抗血管平滑肌细胞增殖剂。动脉粥样硬化的血管和受炎症侵蚀的血管，其内皮细胞受损，内皮细胞合成和释放NO的作用降低或丧失。他汀类药物能通过2个途径改善eNOS mRNA稳定性及增加内皮合成NO。其一通过调脂作用影响NO合成。他汀类药物能通过降低血浆中胆固醇水平，改善冠状动脉内皮功能，而促进内皮合成NO。其二他汀类药物能直接影响NO的生物合成，其通过抑制MVA及GGPP的生物合成，将eNOS mRNA的半衰期延长，直接提高NO合成。许多实验证实，冠心病患者发生病变的心外膜血管对乙酰胆碱发生收缩反应，而正常血管在乙酰胆碱作用下会发生舒张。Egashira等人的研究报告显示 ［1］ ，用普伐他汀治疗6个月以后，冠脉对Ach的收缩反应降低80%，冠脉血流增加60%，心肌灌注明显改善。普伐他汀的这种作用是内皮依赖性的，它与血浆胆固醇和原有的LDL-C水平无关，与LDL-C下降幅度显著相关。说明他汀类降脂药能改善血管内皮功能，尤其是血管的舒张功能。同时还能降低血小板和白细胞对内皮细胞的粘附性、对内皮有保护作用。Dupuis等人观察60例急性心肌梗塞或不稳定心绞痛患者每天服用40mg普伐他汀连续6周后的结果，发现除了总胆固醇、LDL和甘油三酯明显降低、HDL明显升高以外，组织通路抑制因子减少15%，患者肱动脉血流介导的舒张功能明显提高。他们的结论是他汀类降脂药可明显改善急性冠脉综合征患者的内皮功能 ［2］ 。他汀类降脂药迅速改善内皮功能的作用不仅见于血脂异常的冠心病患者，也见于血脂正常的冠心病患者，这种作用若同时合用抗氧化剂丙丁酚或维生素C和维生素E，疗效更显著。应该强调的是冠心病病人降脂治疗要达到有效改善微循环灌注、恢复血流储备和心功能，必须坚持长期服药。Mostaza等人研究显示 ［3］ ，辛伐他汀可显著改善冠心病心肌灌注异常的预后，在连续服用辛伐他汀16周后（20mg/d）心肌核素显像（铊潘生丁激发试验）显著改善，缺血积分减少>1.0，缺血心肌灌注平均提高14%（P=0.021），目前认为他汀类降脂药物的这种作用与改善内皮功能密切相关。
1.2 阻碍胆固醇酯堆积 动脉粥样硬化的形成与脂质沉积于内膜处有关，大部分脂质来源于血中，经过修饰（氧化或乙酰化）的低密度脂蛋白可被巨噬细胞表面的识别受体清除，摄入巨噬细胞内的修饰过的低密度脂蛋白经溶酶体降解，变成胆固醇酯，酯化胆固醇可进一步激活微粒体乙酰CoA胆固醇酰基转移酶，进一步导致细胞内胆固醇酯堆积，从而形成单核细胞源性泡沫细胞。近来有研究发现胆固醇合成代谢的MVA通路与胆固醇酯化之间存在相关性。MVA与GGPP能完全逆转辛伐他汀与氟伐他汀对巨噬细胞中胆固醇酯化的抑制作用，说明MVA通路在泡沫细胞形成过程中起调控作用，阻断MVA通路可抑制泡沫细胞的形成。
1.3 抑制平滑肌细胞迁移和增殖 平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。平滑肌细胞的迁移和聚集伴随脂质沉积现在被认为是血管壁中最重要的改变，发生改变的部位可作为药理作用的靶部位。参与胆固醇合成的类异戊二烯如MVA、FPP和GGPP是细胞增殖所必需物质，该物质在内膜增厚、血管再狭窄中的形成起重要作用。载体外实验中，氟伐他汀和辛伐他汀可抑制79%～90%的平滑肌细胞迁移和增殖，这种抑制作用可完全被MVA所逆转，部分（70%～80%）被FPP及GGPP逆转，而加入低密度脂蛋白则没有逆转作用。这个结果进一步证明了类异戊二烯在调节细胞迁移和增殖中起重要作用，他汀类药物对于抑制该过程有一定意义 ［4］ 。
2 增强冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性
2.1 稳定胶原蛋白 胶原蛋白是纤维帽的重要组成成分。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）属蛋白酶超家族，主要来源于巨噬细胞，在生理状态下可特异性降解细胞外基质，这一作用可削弱纤维帽，导致斑块的不稳定甚至破裂。目前已发现14种MMPs，MMP1攻击致密的胶原网，在Ikeda等的研究中发现 ［5］ ，在人血管内皮细胞培养基中加入氟伐他汀，呈时间和剂量依赖性抑制基质中MMP1，而对于组织中的MMP1抑制成分则无明显影响。Bellosta等发现氟伐他汀呈剂量依赖性明显抑制鼠巨噬细胞中MMP活性（20%～40%），在人单核细胞源性巨噬细胞中，只需很小剂量5mmol/L，便可抑制30%活性 ［6］ 。在上述两项研究中，加入MVA均可完全逆转氟伐他汀的抑制作用，说明他汀类药物在稳定斑块、防止斑块破裂方面起重要作用，该作用与调脂作用无关 ［7］ 。
2.2 阻止炎性细胞的黏附 冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性与斑块炎症反应密切相关。炎症反应包括单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮下空间，氧化型低密度脂蛋白与单核细胞源性巨噬细胞表面受体结合使其变为泡沫细胞及炎症细胞因子的释放。单核细胞与内皮细胞粘附是冠状动脉粥样硬化形成的第一步。单核细胞依赖其表面抗原CD11b与内皮粘附，有报道洛伐他汀能减少单核细胞表面CD11b表达，从而抑制单核细胞与内皮细胞粘附 ［8］ 。另有研究发现氧化型低密度脂蛋白呈剂量和时间依赖性诱导人脐静脉内皮细胞细胞间粘附分子（intercellular adherent molecular-1，ICAM-1）蛋白及mRNA的表达，而普伐他汀对其诱导作用有剂量和时间依赖性抑制，这种抑制作用是其独立于调脂作用之外的抗冠状动脉粥样硬化作用 ［9］ 。
2.3 减轻炎性反应 不稳定型心绞痛患者冠状动脉粥样斑块的巨噬细胞或单核等炎性细胞浸润、斑块区域温度升高，血浆C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度升高或纤维蛋白原的活性增强都能强烈地提示动脉粥样斑块的不稳定，其中CRP可作为观察动脉粥样斑块是否有炎性反应，是否稳定以及估测预后较为特异的重要标志 ［10］ 。Shioˉmi和Williams等人研究显示普伐他汀治疗可使CRP水平下降37%，该作用与其调脂作用无相关性，同时可降低动脉粥样斑块炎性细胞的数量和活性，稳定斑块，增大血管腔，减少高CRP水平者心脏事件发生率50%，对于CRP水平正常者也可减少约25%，显著减少心脏事件复发的风险度 ［11］ 。
3 临床展望
他汀类药物抑制核因子γB（nuclear factor kappa B，NF-γB）激活。NF-γB可调节多种参与动脉粥样硬化形成和发展的细胞因子、化学因子、粘附分子和MMPs的表达，抑制NF-γB的活化必将为冠心病的基因防治提供新的途径 ［12］ 。在Colli等研究发现 ［13］ ，氟伐他汀和辛伐他汀等亲脂性他汀抑制培养的人巨噬细胞分泌组织因子、降低组织因子mRNA水平，同时还发现氟伐他汀可减少由细菌脂多糖诱导的C-RelP65异源二聚体与组织因子启动子上B位点结合，说明他汀类药物可在基因水平上调控动脉粥样硬化的进程。
另有动物实验表明 ［14］ :辛伐他汀可使缺氧状态下心肌细胞内钙离子浓度升高的趋势减轻，从而起到缺氧状态下保护心肌的作用。同时，减少辅酶Q 10 抑制心肌线粒体呼吸，降低ATP消耗，使心肌不受缺氧的损伤。在临床上也可观察到通过长期使用他汀类药物治疗，可使心绞痛患者的ST段压低现象和缺血阈值或消退冠状动脉粥样硬化斑块，改善冠脉直径，降低心脏事件发生率，说明他汀类药物治疗可以使所有冠心病患者受益［15］ 。尤其是对心梗后行再通术的患者该药作为一线二线预防可使总的病死率下降36%，再次心梗的发生率下降39%，心脏事件减少39%，PTˉCA术后需再次PTCA减少13%，需行CABG减少32%，CABG后需行PTCA减少34%，说明心梗后行血管再通术+他汀类药物治疗可使患者获得最大利益 ［16］ 。
结语:他汀类药物的调脂作用有助于减缓动脉粥样硬化斑块的形成，而它对内皮功能的改善、抑制平滑肌细胞的增殖和聚集、诱导平滑肌细胞的凋亡和抗炎等调脂外的作用，不仅能减缓动脉粥样硬化的形成、减小斑块大小，还能稳定斑块，阻止动脉粥样硬化斑块的进一步发展，对于临床心血管事件的防治有重要意义。
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作者单位:300162天津武警医学院附属医院