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YUE Peng-fei，GUAN Xiu-jing，ZHANG Bao-xiang.
Department of Surgical，Digestion Internal Medicine，Anaesthetic，Huhehot Railroad Baotou Railroad Hospital，Inner Mongolia，Baotou014040，China
【Abstract】 Objective To inquirement late period cancer of colorectal synthesis treatment.Methods Uniting clinicalnative and abroad correlation literature to sum up.Results Rectal cancer with liver metastasis，through pas-sively suit the medicine of the illness to turn into the energetic much methods syntheses treatment，moreover acquire specified effect.Conclusion Hepatic metastasis from colorectal cancer may energetic precaution and treating.
【Key words】 cancer of colorectal;liver metastasis;synthesis treatment
肝转移是晚期结直肠癌最常见的致死原因，也是最常见的内脏转移，高达50%以上的结直肠癌患者都会出现肝脏转移 ［1］ 。同时性肝转移的存在意味肿瘤已发展至晚期（Dukes D），而异时性肝转移的出现表示外科手术的失败，因此不论同时性或异时性肝转移，都意味着预后凶险;但也不是完全绝望、无能为力，大量资料已显示肝转移是可以积极预防和治疗的。现就当前对这一问题的认识作一概述。
1 结直肠癌肝转移的外科预防
结直肠癌发生肝转移首先必须有癌细胞从原发肿瘤中经门静脉系统播散，并以活跃的和无伤害的状态达到肝脏、与肝间质重新附着 ［2］ 。然后再刺激新生血管形成（angio-genesis）、获得血液供应后，才能生长和发展成为微转移（mi-crometastases） ［3］ 。按照上述理论，那么要防止肝转移的发生须从二方面着手:一是防止癌细胞的经门静脉血液播散;二是杀灭已播散出去的癌细胞和阻止新生血管的形成。达到这两项目标的现有手段一是依靠早期发现、早期诊断和早期手术。二是依靠辅助化疗。如果辅助化疗有效，必然要反映在生存率的提高和术后异时性肝转移发生率的降低。有足够证据表明辅助化疗可以预防肝转移的发生，尤其是Dukes C期病例是绝对应该接受辅助化疗的对象。至于Dukes B期病例是否同样能从辅助化疗中获益，尚待进一步前瞻性随机对照研究来确定。对于辅助化疗在结直肠癌中的地位在近10年来已有很大发展，传统应用辅助化疗是通过周身静脉的途径，选用以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案，可以使死亡风险降低约三分之一 ［4］ ，这一方案已经成为Ⅲ期结直肠癌的标准方案。新一代抗癌药拓普替肯、草酸铂的出现，改变了结直肠癌的疗效。二者之一联合5-FU成为新的结直肠癌标准方案，显著提高了患者的缓解率和生存率。此外口服氟尿嘧啶类药物U-FT、希罗达的开发应用，给晚期结直肠癌提供了更多的治疗选择。
2 结直肠癌肝转移的外科治疗
原来认为肝转移是癌肿晚期血运播散的结果，因此一旦出现肝转移，不论是同时性或异时性，都意味着已无法医治，因而将他们判为死刑似乎也是无可指责的。然而这种认识现在已被大量新的资料所否定。无论是同时性还是异时性肝转移癌，手术切除是得以治愈的最主要疗法，也是各种疗法的首选。从近年来报道的文献资料看 ［5～8］ ，结直肠癌肝转移手术切除后的5年生存率为30%～38%，患者中位生存期均超过2年，其效果明显优于化疗或其它疗法。
但是，多数患者在行肝叶切除术后，转移癌仍会再次复发，而且再复发的部位仍以肝脏为主，其发生率约为50%左右。对这些再次复发的肝转移癌患者的处理，是目前腹部外科面临的难题之一，分歧也比较大。一些学者认为，只要病人的全身情况和肝脏的局部条件允许，应该积极争取再次行肝叶切除或转移灶切除，并且仍可获得良好效果。KemenyMM等 ［9］ 报道170例再切除病例，5年生存率达30%。Wanebo HJ等 ［10］ 研究144例再切除病例，5年生存率为16%。但是有不少作者认为，对这类病人已不宜再行手术治疗，而应该考虑其它综合治疗措施。
随着对肝转移癌生物学特性认识的加深和围手术期支持治疗的改善，对肝转移癌手术指征近年来也有逐渐放宽的趋势。目前认为，只要具备以下两个条件，就可以考虑行手术治疗:（1）原发灶已被切除或根治;（2）无肝外转移灶。对于其它一些影响因素如转移灶为单发或多发、分布在肝脏的一叶或两叶、同时或异时性出现、原发灶分期等，对预后虽然都有重要影响，但并非绝对禁忌 ［9］ 。Fong Y等 ［2］ 对1001例结直肠癌肝转移切除术后的影响因素进行了分析，发现对预后有重要影响的因素有7项，它们是:（1）手术切缘癌细胞阳性;（2）有肝外转移灶;（3）原发灶周围淋巴结阳性;（4）原发灶根治术后距发现肝转移<1年;（5）肝转移结节>1个;（6）最大肝转移癌的直径>5cm;（7）CEA>200ng/ml。多数学者认为，只要手术切缘距肿瘤>1cm、肝转移结节<3个、无肝外或淋巴结转移、患者无明显的肝转移症状或伴发疾病，预后较好，反之则较差。
3 辅助治疗
单纯外科治疗的效果还不够理想，近三十多年来提高并不显著，单靠扩大切除范围来改善预后，显然不可能的。因此，不少医学家探索运用化疗放疗等措施作为提高结直肠癌疗效的辅助治疗。
3.1 经肝脏区域性化疗 介入治疗是原发性肝癌及继发性肝癌非手术疗法的重要组成部分，包括肝动脉灌注化疗（HAI）和栓塞（HAE）以及门静脉灌注化疗（IPIC），它们在治疗不能手术切除的中晚期肝癌及转移癌上已经取得了良好的效果，已被公认为是肝癌及转移癌非手术疗法的首选方法，经肝动脉或门静脉灌注化疗药物，由于药物首先经过肝组织，可以在肝内局部形成较高的浓度，有利于提高化疗的效果。经肝脏区域性化疗既可以在肝叶切除术后用来提高手术的疗效，更可以延长无法手术切除者的生存期。
3.1.1 肝动脉灌注化疗（HAI） 经肝动脉超选择性插管，将大剂量化疗药物直接灌注到肿瘤所在部位的肝叶（段）动脉，可以减少药物在血液中与血浆蛋白结合的机会，从而大大提高肿瘤组织内的药物浓度，既改善了疗效，又可以减轻全身副作用。Copur MS等 ［3］ 对43例无法手术切除的肝转移癌患者行肝动脉插管化疗，有效率41%，中位生存期13个月。Yamamura T等 ［11］ 报道23例经5-FU和醛氢叶酸联合HAI连续7个疗程，有效率达60%，3年生存率为37.5%。效果均优于全身化疗。Kemeny N等 ［12］ 分析认为结直肠癌肝转移手术切除后辅助HAI，可显著提高术后2年生存率，并减少肝脏转移癌的再发。
3.1.2 肝动脉化疗栓塞（THACE） 肝动脉化疗栓塞的临床疗效较单纯肝动脉灌注化疗更有优势，采用HAI治疗肝癌，在肝脏局部组织药物浓度可高达全身浓度100～400倍，而瘤区药物浓度则高于正常肝组织5～20倍，并可降低化疗药物的全身毒副作用，是不能手术切除的结直肠癌肝转移患者的首选治疗方法。目前较常采用的栓塞剂包括碘化油、明胶海绵、胶原、淀粉、聚乙烯粒子或弹簧钢圈等。化疗药物常用的有5-FU、MMC、ADR、DDP等。用于栓塞的碘化油随血流进入肿瘤血管内聚集，并长期滞留在肿瘤组织内，完全栓塞血管，造成瘤组织缺血坏死;同时，碘化油也是一种良好的载体，可将药物载入瘤区，使高浓度化疗药物持久地作用于癌细胞，从而达到更佳的治疗效果。Tarazov PG等 ［13］ 报道用碘化油、明胶海绵和ADR化疗栓塞67例结直肠癌肝转移患者，1年生存率77%，中位生存期12个月。
3.1.3 根治术后预防性门静脉灌注化疗（IPIC） 新近的研究证明，肝脏的微小转移灶（直径<0.05mm）主要由门静脉供血，这为结直肠癌根治术后经门静脉灌注化疗药物，预防和早期治疗微小肝转移灶提供了理论基础。有研究 ［14］ 发现，围手术期IPIC组的5年无病生存率及5年总生存率均明显高于对照组，复发危险率是对照组的79%，局部复发率及肝转移发生率均低于对照组。动物实验研究表明 ［15］ ，在接种结肠癌细胞后早期经门静脉注射 131 I标记抗CEA单抗，可以明显提高实验动物的生存期，并降低血中CEA浓度。但是也有的研究认为 ［16］ ，经门静脉灌注化疗组的生存率与术后采用5-FU加左旋咪唑全身化疗的结果并无明显差别。因此，有必要对IPIC的临床疗效做深入细致的观察和研究。
3.2 术中化疗 目前术中化疗倍受外科医生重视，原因有3点:（1）结直肠癌最容易肝转移、腹腔种植和吻合口复发，这与术中微小播散有关，如能术中当时应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭则可防止或减少术后转移和复发;（2）术中化疗不会延迟手术安排也不影响术后恢复;（3）术中化疗所花时间少，目前所用的方法副作用不大，因此，许多外科医生都乐于在术中施行辅助化疗。方法主要有:肠腔化疗、腹腔化疗和门静脉化疗。
3.3 靶向化疗 细胞毒的抗癌药虽然有相当疗效，但其毒性副作用和耐药性往往影响其应用。近年来，由于分子生物学的迅速进展，人们认识到癌症发生发展过程中的一些“死穴”可攻破癌症细胞的“靶点”，设计出一系列的分子靶点新药，并在某些肿瘤治疗中取得令人鼓舞的效果。目前应用于结直肠癌临床治疗主要有两种:Cetuximab和Beva-cizumab。
3.4 冷冻治疗 冷冻治疗是原发性肝癌及继发性肝癌作为局部治疗的方法之一，冷冻治疗肝癌的主要特点:（1）冷冻后细胞内外冰晶形成、细胞蜕化皱缩、电解质毒性浓缩和pH值改变、细胞膜脂蛋白的成分变性、血流淤滞及微血栓形成等，足以导致肝癌细胞不可逆性坏死;（2）B超术前定位并做出标记，术中B超监护癌肿所在部位、大小及深度，其与大血管的关系清晰可辨，因而不易造成意外损伤;（3）冷冻治疗后定期进行AFP和B超或CT复查，对肝癌复发者可根据情况再次冷冻治疗，需切除者因癌肿变小且周围形成纤维组织增生带，使手术方便易行;（4）肝癌经冷冻治疗的同期进行手术切除，降低术后复发率;（5）冷冻后癌组织凝固坏死可诱发机体产生相应的抗体。应用冷冻技术治疗肝癌已经有多年的历史，最初的方法是将液氮直接倾倒在肿瘤部位或肝断面上。由于这种方法可控性差，并发症多，近年来已不常被采用。新近的冷冻外科设备是将液氮放在一个封闭的管道系统内，通过一个或几个很小的冷冻探针（直径3.2mm），可在术中甚至体外对无法手术切除的肝转移癌进行冷冻处理。由于这种探针除了前端以外都是绝缘的，因此在使用过程中安全性较好。Korpan NN ［17］报道冷冻治疗123例肝转移癌，5年、10年生存率分别达44%、19%，与手术切除疗效相近。
综上所述，结直肠癌仍以外科手术为主，但已改变原来只着重根治肿瘤挽救生命的最终目标，力求兼顾彻底消除肿瘤和保存功能，提高生活质量。为此，学者不断谋求多学科综合治疗，其中化疗和放疗已成为结直肠癌手术不可缺少的辅助治疗方法，并取得较明显的效果，值得继续探索，扩大临床随机试验。
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作者单位:014040内蒙古包头，呼和浩特铁路局包头铁路医院普外科（ △ 消化内科， △△ 麻醉科）