下肢缺血症的非手术治疗

　　最近据Belch等 ［1］ 报道，在北美和欧洲有下肢动脉闭塞症（PAD）患者2700万人以上，其中除少数有严重缺血的症状外，绝大多数是无临床表现，或者为轻～中度患者。Fowkes ［2］ 报道，在美国和欧洲老年人群中，发生下肢间歇性跛行（IC）者约15%;年轻女性有IC者明显少于男性，但进入70岁年龄段后，男性和女性的发病率即无差异。2004年，Casey等 ［3］ 指出，在PAD患者中无任何症状者，较有临床表现者多3倍以上，只有通过相应的体格检查和踝/肱指数（ABI）测定，可以作出PAD的诊断。
   
　　IC患者多同时伴有全身的PAD。Dormandy等 ［4］ 报道，IC患者的死亡原因中，心血管疾病占50%，脑血管等疾病为20%;PAD患者随访5、10和15年的死亡率，分别为30%、50%和70%，因此对PAD者，都应针对其易感因素加以治疗，包括戒烟和控制血糖、血脂、血压等。
     
　　一般认为，IC可在较长时间内保持病情的稳定状态。但是2001年Aquino等 ［5］ 报道，对1244例随访10年发现，发生静息痛者占30%，缺血性溃疡者占21%，行截肢者占10%。因此，及时识别并处理促使IC病情加重的因素至关重要，包括吸烟、糖尿病，ABI明显降低（<0.5）和男性患者等。
    
　　1 步行锻炼
    
　　一般认为，在平坡步行机上作步行锻炼是一种安全、可靠的治疗IC的有效方法 ［6，7］ 。步行锻炼的原则是“戒烟、坚持步行锻炼”。只要患者的体力和健康情况能适应者，都可于发生IC后，作为首选的治疗举措。锻炼最好在医护人员的监护下进行，步行速度和距离由慢到快，由近到远，逐步增加。每周锻炼2～3次，每次30～60min，可分次进行，以12周～6个月为1个疗程。治疗后患者的无痛行走距离和最大行距均有明显增加，最佳者可延长2～3倍以上，甚至IC消失。目前，学者们对步行锻炼疗效的机制已提出一些解释，如侧支循环形成、微循环和血管内膜功能改善、纤溶功能的提高、血液重新分配、代谢障碍纠正等。总之，步行锻炼产生疗效的原因，是多种因素共同作用的结果。应当指出，在步行锻炼的同时，还应重视糖尿病、高血脂、高血压、高血粘度、冠心病等的全身治疗。

　　2 药物治疗
    
　　目前在临床已有不少药物用于治疗IC，但多数尚在试验阶段。主要有下列几种。

　　2.1 肠溶阿斯匹林 过去学者们多认为，阿斯匹林可降低心肌梗死、中风等的发生和死亡率，所以IC患者应常规给予抗血小板药物，以防止PAD病情的进展。但目前已知，阿斯匹林主要是制止狭窄动脉腔内的血栓形成，而并非中止PAD的进程，因此对IC的直接效果不明显。
   
　　2.2 氯吡格雷（波立维，Clopidogrel，Plavix） 这是thienopyri-dine的一种衍化物，通过ADP阻止血小板的激活，它又可制止由ADP激活GPⅡb-Ⅲa复合物，从而使纤维蛋白原不能在血小板的表面聚集。
     
　　学者们曾通过大规模的CAPRIE研究，证实氯吡格雷具有明显降低PAD死亡率的功效，其主要副作用为恶心、腹泻、皮疹、肝内酶值升高等，但并未发现氯吡格雷有治疗IC的效果 ［8］ 。
   
　　2.3 己酮可可碱（Pentoxifylline，Trental） 这是薄荷基黄嘌呤的衍化物，于1984年获准应用于治疗IC。其药理作用为提高红细胞的变形性、降低血粘度、抑制血小板聚集、减少血液中纤维蛋白原的含量等。早期学者们的有关报道，对其治疗IC作用的看法并不一致。有的学者指出，对病情不重者无效。但是2002年DeSanctis等 ［9］ 报道，即使IC较轻的患者（最大行距>400m），服药12个月后，行走距离也可增加170%以上。2002年Cesarone等 ［10］ 报道，服药40周后，病情严重患者的最大行距均增加329%。
   
　　2.4 西洛他唑（培达，Cilostazol，Pletal） 1999年，被美国FDA批准用以治疗IC。它是磷酸二酯酶3型抑制剂，可阻止环腺苷酶（cAMP）的退行性变化，从而使血小板中的cAMP增加，来抑制血栓烷A 2 的生成，产生阻止血小板聚集的作用;它还可提高红细胞的变形性、降低血粘度、减少纤维蛋白原含量，并使平滑肌松弛。
   
　　学者们通过大批IC患者，多中心和双盲的临床观察，均已证实它具有治疗IC的确切效果。Dawson等 ［11］报道服药12周后，最大行距和无痛行距分别增加35%和41%。Money等 ［12］ 报道，服药（100mg，每日2次）16周后，最大行距平均增加96.4m。Beebe等 ［13］ 报道，对两组患者分别给药100mg，每日2次和50mg，每日2次，24周后前组的最大行距增加51%，即平均增加129m;后组增加38%。
   
　　2000年Dawson等 ［14］ 报道，给药24周后，患者的最大行距可增加54%。但是，服药无明显疗效者占23%;因副作用而必需停药者占16%，最常见的不良反应为头痛、腹泻和心悸。他们主张开始服药时，每日50mg，共1周，然后增加每日2次，如果无副作用，再增为100mg，每日2次，他们特别强调服药时需戒烟并作步行锻炼。
   
　　2.5 奈呋胺酯（必来循宁，Naftidrofuryl，Praxilene） 这是5-羟色胺拮抗剂。目前已在欧洲广泛应用于临床，但迄今未获美国FDA批准。其药理作用为抑制5-羟色胺，使血管扩张、抗血小板聚集和降低缺血组织中的乳酸含量等。Moody等 ［15］ 报道，对IC严重者（无痛行距<60m）有轻微疗效。2001年Kieffer等 ［16］ 报道，给药6个月后无痛行距可增加92%，最大行距增加83%，但这样好的效果在文献中并未被成功地复制。
   
　　2.6 前列腺素（Prostaglandins） 一般认为，它具有扩张动脉和静脉的作用，并对PAD有一定的疗效。20世纪90年代末期，Belch等 ［17］ 报道，AS-013（前列腺素E 1 的前体药物）经静脉给药后，对增加IC患者的行距有明显效果。 Liever等 ［18］ 报道，beraprost具有前列腺素I 2 的活性，可以口服，因此使用方便。它能使平滑肌松弛、抑制平滑肌增生、制止血小板聚集。服药40μg，每日3次，并作步行锻炼共6个月后，病情均有显著改善。2003年，Mohler等 ［19］ 治疗IC患者762例，6个月后发现病情并无好转，并且因药物副作用（主要为头痛）而不得不停药者占29%。
   
　　2.7 L-肉毒碱（L-Carnitine） Proionyl-L-Carnitine是肉毒碱的类似物。1999年，Brevetti等 ［20］报道，给药1g，每日2次，共1年后，对中度和重度IC有治疗效果。但是2001年，Hiatt等 ［21］ 报道，给药6个月后，有效率仅为39%。
   
　　2.8 L-精氨酸（L-Arginine） 这是组成有扩张血管作用NO的氨基酸。Boger等 ［22］ 对少数IC患者通过静脉输入治疗3周后，超声检查发现患肢股动脉扩张，并且行距有所增加。但是至今尚无大量病例的应用结果报道。
   
　　2.9 降血脂药物 最近学者们发现，抑制素对IC有良好的治疗效果。2003年，Mondillo等 ［23］ 报道，IC患者口服Sim-vastatin6个月后，无痛行距平均增加90m，最大行距增加126m。同时Mohler等 ［24］ 又报道，给IC患者354人服大量a-torvastatin（80mg/d）12个月后，无痛行距增加63%。他们认为，这是服药后血管内壁斑块稳定和内膜功能改善的结果。2.10 其它 还有许多药物曾在临床试用于治疗IC，主要有:（1）钙通道阻滞剂:其药理作用为扩张肢体血管，增加血流量;（2）鳌合治疗:具有与钙结合降低体内钙含量，而可能控制PAD的进展;（3）白果内酯;（4）Buflomedil:因其具有改善肌肉代谢，抑制血小板和增加红细胞变形功能，曾在欧洲和拉丁美洲试用。但是这些药物都未表现出治疗IC的明显效果。
   
　　总之，IC患者一般可在较长时间内保持病情稳定状态，这给非手术治疗留有较大的使用空间，至今还没有一种可以根治IC的药物，但是步行锻炼和有效的药物，加上对同时伴有的心血管疾病的治疗，可以大幅度改善IC的临床症状和体征。虽然有许多药物已经试用于治疗IC，但是获美国FDA批准者只有西洛他唑和己酮可可碱这两种药物。许多作者认为，通过今后不懈的努力，IC的非手术治疗有望取得新的进展。 

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　　3 Casey K，Tonnessen BH，SternberghⅢWC，et al.Medical management of intermittent claudication.Vasc Endovsc Surg，2004，38:391-399.

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　　5 Aquino R，Johnnides C，Makaroun M，et al.Natural history of claudica-tion:long-term serial follow-up study of1244claudicants.J Vasc Surg，2001，34:962-970.
   
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　　10 Cesarone MR，Belcaro G，Nicolaides AN，et al.Treatment of long-dis-tance intermittent claudication with pentoxifyline:A40-week，con-trolled，randomized trial.Angiology，2002，53（Suppl）:1-5.
   
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　　作者单位:200011上海第二医科大学附属第九人民医院血管外科