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Department of Surgical Urology，The General Hospital of Zhongyuan Oil Field，Puyang City，Henan457001，China
【Abstract】 Objective For preventing the recurrence of superficial transitional cell carcinoma of bladder.Methods Seventy-eight cases with superficial bladder cancer were divided into two groups after surgery:recombinant inter-feron alphα-2b plus doxorubicin group and doxorobicin group.（1）Group one:40cases treated with1×10 7 iu recom-binant interferon alphα-2b plus40mg doxorubicin plus40ml normal saline to be infused into the bladder.（2）Group two:38cases treated with mere doxorubicin being infused into the bladder at the dosage of40mg doxorudicin plus40ml normal saline eight times in succession.Once a week and then eight times running:once every two weeks;and finally one in a month with the total course of treatment being two years.Results Follow-up（from8to32months with average18months）consisted of cystoscopy and cytologywith biopsies carried out every3months for2years.Re-currence after instillatian of recombinant interferon-alpha plus doxorubicin was observed in only4（10%），recombi-nant interferon alphα-2b plus doxorubicin yielded better effective rate（P<0.01）.Conclusion The curative effect in group A with interferon alphα-2b plus doxorubicin to prevent the recurrence of superficial bladder cancer was su-perior to that in group B merely with doxorubicin.
【Key words】 bladder neoplasms;doxorubicin;interferon
1996年1月～2003年8月，我们应用干扰素（IFN-α2b）加阿霉素（ADM）对40例浅表性膀胱癌患者术后膀胱灌注防治复发，并与38例术后单独用ADM膀胱灌注的膀胱癌患者进行对比，效果良好，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 78例均经病理证实为膀胱移行细胞癌。患者随机分为两组:（1）干扰素α-2b加阿霉素组40例，男34例，女6例。年龄52～72岁。原发肿瘤37例，复发3例;单发肿瘤36例，多发肿瘤4例;Ta12例，T 1 28例;G 1 22例，G 2 16例，G 3 2例。手术方法:TURBt27例，肿瘤局部切除加电灼13例。（2）单用阿霉素组38例，男34例，女4例。年龄53～70岁，原发肿瘤33例，复发5例;单发肿瘤35例;Ta10例，T 1 28例;G 1 20例，G 2 17例，G 3 1例。手术方法:TURBt31例，肿瘤局部切除加电灼7例。
1.2 灌注方法 术后4～7d尿液转清后开始灌注治疗，第1组用干扰素α2b1000万IU加阿霉素40mg加无菌生理盐水40ml，第二组用阿霉素40mg加无菌生理盐水40ml，经导尿管注入膀胱，患者每15min变换体位一次（左右侧位，仰俯位），药物在膀胱内贮存时间尽可能超过2h;然后经尿道排出，灌注疗程为每周1次，连续8次，然后每2周1次，连续8次，以后每月1次，总疗程2年。
1.3 随访方法 每次灌注前均查血、尿常规。术后第1年每3个月行肝、肾功能及膀胱镜检查1次，术后第2年每6个月行上述检查1次，2年后每年检查1次。膀胱镜检查时对可疑组织作病理检查，或随机黏膜活检。复发病理仍为浅表性膀胱癌，肿瘤分期、分级未增高者，再次切除肿瘤并按原方案行膀胱灌注。若肿瘤分期、分级增高或1年内多次复发者，行膀胱部分切除或膀胱全切除术加尿流改道术。
1.4 统计学方法 复发率以百分比表示，组间比较采用χ 2 检验。
2 结果
78例随访8～32个月（平均18个月），干扰素α2b加阿霉素组灌注后复发率为10%（4/40），阿霉素组复发34.2%（13/38），两组比较差异有显著性（P<0.01）。干扰素α2b加阿霉素组复发4例，原发肿瘤分级均较高T 1 G 2 2例，T 1 G 3 2例，分别于术后6个月、10个月、12个月、16个月复发，复发肿瘤均不在原位，均为单发。
灌注期间，干扰素α2b加阿霉素组2例出现流感样症状，较轻，对症处理后消失。5例出现膀胱刺激症状。阿霉素组6例出现膀胱刺激症状，所有病人治疗期间肝、肾功能均正常。
3 讨论
膀胱上皮癌中约有80%是良性倾向的表浅癌 ［1］ ，表浅性膀胱癌是指T 0 G 1 期至T 1 G 3 期的所有膀胱癌，包括原位癌。首选治疗方法是经尿道肿瘤切除，但术后复发率高达50%～70%，其中10%～20%的肿瘤复发后恶性程度（病理分期和分级）增加。所以膀胱肿瘤手术后一般都采用膀胱灌注化疗或免疫疗法来预防肿瘤的复发和抑制肿瘤向恶性发展。近年来，药物的联合成为表浅性膀胱癌灌注治疗的一个新趋势。联合用药可以利用药物的不同机制来达到提高疗效，降低毒副作用的目的。
干扰素α2b是BRM中一种重要抗肿瘤细胞因子，主要抗肿瘤机制为（1）抑制肿瘤细胞的癌基因表达和DNA的合成，从而使肿瘤细胞生长停滞。（2）直接抑制肿瘤细胞增殖，可抑制肿瘤生长因子的生物合成或拮抗其致分裂效应。（3）活化淋巴因子，增强T细胞，NK细胞，粒细胞，单核细胞的细胞毒活性及NK细胞中介的ADCC活性。（4）诱导肿瘤的终末分化，促进分化抗原表达，在一定程度上逆转恶性表型，从而使肿瘤细胞的生长减慢或停滞。（5）上调肿瘤相关抗原表达，介导T细胞基因约束性抗原提呈，使肿瘤易被免疫系统识别而加以清除。（6）可抑制肿瘤血管生成，提高生长因子受体数和功能，减少瘤细胞增殖和扩散。（7）抑制肿瘤病毒的繁殖［2～4］ 。
金欢胜 ［5］ 等研究证实α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性具有逆转作用，其机理可能与下列因素有关:（1）α-IFN能直接抑制P-gp的功能。（2）α-IFN可能使BLU-87/ADM细胞对ADM的通透性增加，从而使细胞内ADM浓度明显升高。（3）α-IFN可能使ADM和细胞内结合蛋白亲和力增加，减少ADM被P-gp泵出细胞外。
膀胱肿瘤患者免疫功能低下且术后不能自主恢复。术后仍需积极进行免疫治疗以预防肿瘤复发。研究表明，膀胱肿瘤术后灌注干扰素可以使尿液中IL-2、IL-4和TNF浓度增加 ［6］ ，证明干扰素膀胱灌注可显著增加膀胱组织的免疫功能。化学免疫疗法是利用化学药物对肿瘤细胞的直接杀伤作用，生物制剂的非特异性细胞免疫反应的刺激和调节作用，达到药物协同作用及降低毒副作用的目的。Okamoto发现以α-IFNMMC或ADM，可以显著提高对肿瘤细胞的敏感率，明显优于单独用药;有人报道，用表阿霉素50mg溶于50ml平衡液中，在TURBt后1周开始作膀胱灌注，每周1次，共1个月，以后每月1次，共2年;另设一组表阿霉素50mg+1000万IU IFN-α2b对比效果，后一组疗效为好，也没有明显的副作用。随诊平均20个月，一年无瘤生存率后一组为63%，前一组是44%。免疫化学疗法在降低肿瘤复发率和延长无瘤生存率方面优于单用免疫药物或单用化疗药物。
本研究结果表明，干扰素α2b加阿霉素组的复发率明显低于单用阿霉素组，两组毒副作用无明显差别，仅有阿霉素所致的轻微的化学性膀胱炎及干扰素所致的轻微的流感样症状。干扰素α2b不仅有显著的抗肿瘤，增强机体免疫作用，而且对膀胱癌细胞多药耐药具有逆转作用，有可能成为预防浅表性膀胱癌术后复发的一个有广阔前景的药物。
【参考文献】
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2 于尔辛，林芷英.生物反应修饰剂.见:汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海:上海医科大学出版社，1993，380-383.
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5 金欢胜，杨唐俊，何斌，等.α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性逆转的研究.中华泌尿外科杂志，1999，20:274.
6 Zhang Y，Khee HE，Esuvaranathyan K.Effects of BCG and interferon Alphα-2b on human bladder cancer in vitro.Int J cancer，1997，71:851-856.
作者单位:457001河南濮阳，中原油田总医院泌尿外科