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1 病因及发病率
引发低氧血症的肝病病因:各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化病人，特别是隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素，并未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。研究认为HPS的发生发展是多种因素作用的结果，不能单纯用门脉高压或肝功能不全来解释。本病的发病率各家报道不一，各种慢性肝病发病率约5%～29% ［3］ 。而肝硬化患者发生率较高。
2 病理生理
肝肺综合征的实质是肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。其基本病理改变为肺血管扩张，表现为:（1）大量前毛细血管扩张;（2）肺基底部动-静脉交通支形成与开放;（3）胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。在尸体解剖中人们发现肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改变是广泛的肺内血管扩张和动静脉交通支。动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或因血液未流经肺泡而没有被氧合，造成动脉低氧血症。到目前为止，对于肝肺综合征引起肺内血管扩张的机理尚不清楚。但由于肺内血管活性物质的长期作用可引起细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和/或环磷酸鸟苷（cGMP）显著升高，导致缺氧性肺血管舒缩功能失调、肺动脉扩张，可能是本病发生的重要原因。影响肺内血管扩张的可能因素有:（1）扩血管物质活性增加;（2）缩血管物质减少或肺内血管床对内源性血管收缩物质的敏感性下降;（3）神经因素;（4）肺内血管对缺氧的反应性降低;（5）肺内血管生成或发育异常。
3 发病机制和研究热点
HPS所致低氧血症最主要原因是肺通气/血流比例失调。HPS患者动脉低氧血症的确切发生机制仍不明确。Krowka ［1］ 等认为主要因为肺内血管扩张和分流的形成，加之缺氧性肺血管收缩受损和高动力循环的存在，而导致动脉低氧血症的发生。
3.1 肺内分流的产生 HPS时由于肝脏功能严重受损，肠源性肺血管扩张物质不能被肝细胞灭活造成扩血管物质增多，如胰高血糖素、血管活性肠肽、前列腺素、血管紧张素-2、γ-氨酪酸、5-羟色胺等;或者为肺内皮局部对肠源性扩血管物质敏感性增加及肝功能障碍时，非肠源性肺血管扩张物质增多，如心房利钠肽、P物质、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等。
3.2 一氧化氮（NO）在HPS发病机制中的作用 HPS时肺内毛细血管扩张的原因中，一氧化氮（NO）在HPS发病机制中的作用成为研究热点。HPS时肺内NO生成增多，NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用。Cremona观察到HPS患者呼出气体中NO含量是正常人的3倍，肝移植术后3个月患者呼出气体中NO含量又恢复正常。HPS患者使用一氧化氮合酶（NOS）抑制剂亚甲蓝，患者的低氧血症可能得到迅速纠正。肺内NOS有两种:诱导型（iNOS）和内皮型（eNOS），Fallon等 ［3，4］ 研究表明HPS肺组织和肺血管多为eNOS活性增强，iNOS活性无明显变化，说明肺内NO生成增多是肺内eNOS活性增强结果。同时，eNOS活性增强所致低氧血症、过度通气、A-aPO2增加、对新福林反应降低，这些改变都可被NOS抑制剂所逆转。HPS时肺内eNOS合成增多的原因，与血浆内的内皮素-1（ET-1）水平增加，及肺内eNOS的合成增多有关 ［5］ 。HPS患者体内代谢产物的蓄积也是eNOS合成增多的原因之一。Zhang ［6］ 等研究发现是eNOS的表达和活性明显增强，使NO产生增多，同时指出eNOS的表达和活性、循环血中ET-1水平、肺内血管扩张和气体交换三者之间存在相关性，而iNOS的表达无明显变化。但Nunes［7，8］ 等却发现iNOS表达增强，使NO产生增多，而引起血管扩张。Liu ［8，9］ 等研究认为ET-1对肺内eNOS和NO的调节是通过一种ET受体依赖机制发生的，认为在正常情况下，ET-1被血管内皮细胞产生后优先进入血管壁内，与血管平滑肌细胞上的ET受体结合，产生缩血管作用，仅有少量进入管腔内，与血管内皮细胞上的ET受体结合而刺激NO的产生，来拮抗平衡它的缩血管作用;但在HPS时，ET-1可被肝脏过量生成，并可能通过破损的小管紧密连接进入血循环，产生一种内分泌性扩血管作用，优先与肺脏血管内皮细胞上的ET受体结合，增加eNOS的表达和活性，NO产生增多，引起肺内血管扩张。血浆内的ET-1水平和肝脏功能损害的严重程度之间有密切关系，可反应肝硬化的程度。目前的共识是:肺血管内吞噬细胞的诱导NOS活性表达升高使肺内NO产生过多，导致HPS发生。
3.3 肺通气/血流比例失调 其它原因是肺外分流、肺内动脉高压、间质性肺纤维化。通过肝硬化的门静脉，血液进入食管静脉至此前纵隔静脉到达肺静脉。将低氧的门静脉血与已氧合的肺静脉血相混合而导致动脉性低氧血症，可造成心输出量增加和外周阻力降低 ［10］ 。门静脉和肺静脉分流的形成是肝硬化患者氧合能力下降的重要原因。
3.4 间质性纤维化 肝-肺同受肝炎病毒损伤所致的与免疫反应有关间质性肺纤维性肺泡炎临床表现为:肝炎后肝硬化致肺受损;肺-动脉瘘;肺动脉高压;肺纤维化;肺间质水肿;间质性肺炎;盘状肺不张。
4 诊断、诊断标准
4.1 诊断条件 符合下列条件的可以诊断为HPS:（1）急、慢性肝脏疾病，肝功能障碍不一定很明显;（2）没有原发性心肺疾病，X线胸片正常或有间质结节状阴影;（3）肺气体交换异常，有或无低氧血症，A-aPO 2 梯度大于15mmHg（2.0kPa）;（4）对比增强超声波心动扫描或（和）肺灌注扫描、肺血管造影存在肺血管扩张和（或）肺内血管短路;（5）直立位缺氧、气短、发绀，肺骨关节病。
4.2 诊断标准 肝硬化基础上+微发泡试验阳性+直立位低氧血症（PaO 2 <70mmHg），即可诊断为HPS。如肝硬化基础上+微发泡试验阳性+无直立位低氧血症，说明有肺毛细血管扩张，尚未达到HPS。
5 临床表现
本病由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，临床以原发肝病及肺部病变为特点， HPS具有特征性表现是直立位型呼吸困难、低氧血症、发绀。
5.1 原发肝病临床表现 各种肝病均可发生肝肺综合征，以慢性肝病常见，多数病人以各种肝病的表现就诊，尚缺乏呼吸系统症状。其肝病表现由于肝细胞功能损害程度及并发症不同有很大差别，最常见的有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等。HPS与肝病病因及程度无关，部分肝病稳定的患者也可出现肺功能进行性减退表现，有资料显示，HPS与食管静脉曲张、蜘蛛痣相关联 ［11］ 。肺血管扩张（肺蜘蛛痣）常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中发现，更易发生低氧血症，皮下蜘蛛痣被认为是有肝外侵犯的标志。Krowka ［1］ 提出，当患者同时出现皮下蜘蛛痣、门静脉高压和杵状指（趾）时应诊断HPS。
5.2 肺功能障碍的临床表现 由于患者无原发性心肺疾病，多数在肝病基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立性缺氧、仰卧呼吸等。进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，发绀是唯一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本症最具特征性表现。肺部检查一般无明显阳性体征。如肝病患者同时合并其他肺部疾患（如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等）可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。
6 辅助检查
6.1 肺功能测定 可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、R/T、一秒钟用力呼气容积量、肺一氧化碳弥散量等。在无明显胸、腹水的肝肺综合征患者虽然肺容量及呼气量可基本正常，但仍有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。
6.2 动脉血气分析 HPS时肺泡氧分压下降，小于70mmHg;SaO 2 下降，小于90% ［12］ 。直立位和仰卧位时PaO 2 下降，大于10mmHg;A-aPO 2 梯度上升15～20mmHg。呼吸室内空气和100%氧气时PaO 2 测定也有重要价值。A-aPO 2 较PaO 2 更灵敏，可作为HPS的主要诊断依据 ［13］ 。
6.3 对比增强超声波心动扫描 经胸壁超声心动图和经食管超声心动图可以鉴别病变部位，经食管超声心动图比经胸壁超声心动图敏感性更高，且与气体交换障碍有相关性 ［14］ 。
6.4 HPS肺血管造影分为两型 Ⅰ型—弥漫性前毛细血管扩张:弥漫分布的蜘蛛样影像，弥漫分布的海绵状或污渍样影像，吸100%氧气可以使PaO 2 升高。Ⅱ型—断续的局部动脉畸形或交通支:孤立的蚯蚓状或团状影像，吸100%氧气对PaO 2 无影响 ［15］ 。
6.5 CT表现 HPS患者胸部CT可显示肺远端血管扩张，有大量异常的末梢分支，可提示HPS的存在，但无特异性。胸部CT排除低氧血症的其他原因:肺气肿、肺纤维化等。薄层CT扫描显示HPS的肺段动脉直径与邻近支气管直径的比率明显大于无低氧血症的肝硬化患者 ［16］ 。
6.6 胸部X线在HPS时表现无特异性 立位时X线胸片可见到在两肺基底部显示间质性浸润，为血管扩张的阴影，平卧时消失 ［16］ ，尚需与肺间质纤维化相鉴别。
7 治疗
（1）一般治疗，包括治疗原发病，改善肝脏功能或延缓肝硬化的进程，减低门静脉压力，有可能减少肺内右向左分流。（2）吸氧及高压氧舱，适用于轻型、早期HPS患者，可以增加肺泡内氧浓度和压力，有助于氧弥散。（3）栓塞治疗适用于孤立的肺动静脉交通支的栓塞，即肺血管造影Ⅱ型的HPS患者。（4）经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可改善HPS患者的氧合作用，PaO 2 和肺泡动脉氧分压差均可明显改善，患者呼吸困难的症状好转 ［17］ 。对等待原位肝脏移植的HPS患者，TIPS可降低围手术期病死率，提高手术安全性。（5）原位肝移植是HPS的根本性治疗方法。可逆转肺血管扩张。HPS合并的进行性低氧血症可作为肝移植的适应证 ［18］。Kaspar等 ［18，19］ 最近报道原位肝脏移植后患者的氧分压、氧饱和度及肺血管阻力均明显改善。（6）HPS的药物治疗进展缓慢，疗效不满意。在目前最大一宗开放、标签连续的HPS病例中，15例患者有6例用大蒜治疗有限度地改善了氧合作用 ［12］ 。奥曲肽为强效的血管扩张神经肽抑制物，被认为可通过阻断神经肽、血管活性肽、抑制胰高血糖素等环节，减少HPS患者的肺内动静脉分流。烯丙哌三嗪能改善慢性阻塞性肺病的通气/血流比例，能使缺氧肺血管收缩，从而改善肺通气/血流比例。亚甲蓝临床应用可以增加肺血管阻力和体循环血管阻力，改善HPS患者的低氧血症和高动力循环。目前药物治疗均未得到公认。
8 预后
肝硬化患者出现HPS预后较差。因为HPS常使肝脏功能进行性恶化。从出现呼吸困难到确诊HPS的时间为（4.8±2.5）年，一旦出现呼吸困难，2.5年的病死率为41% ［11］ 。现今尚缺乏有效的药物来控制HPS的发展，但随着人类对其发病机制认识深入，尤其是肺内血管扩张机制的阐明可以指导临床药物治疗方向和新型药物的开发（如特异性的NOS抑制剂），为HPS的治疗提供新途径。
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作者单位:050031河北石家庄，河北医科大学第一医院肝病中心