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【摘要】 LPL活性或量的改变功能的失衡，不仅产生血脂紊乱(高甘油三酯血症、低HDL血症)与代谢综合征血脂异常有一致的表现，而且与代谢综合征、胰岛素抵抗及代谢失调众多表现如中心性肥胖、血糖调节失调、高血压、脂肪肝等密切相连。其致脂质在脂肪组织或巨噬细胞的积累，参与肥胖和动脉粥样硬化的发病，与代谢综合征表现及结局一致的特点。代谢综合征的发生发展与LPL功能及功能失调可能存在某种内在的联系。
【关键词】 脂蛋白脂酶；血脂；代谢综合征；动脉粥样硬化
脂蛋白脂酶为甘油三酯代谢的关键酶，其功能状态既受脂蛋白脂酶基因的影响，也受机体代谢因素的制约。脂蛋白脂酶因活性和含量而改变其脂解功能，从而影响全身脂质代谢和分布。脂蛋白脂酶活性的降低可以产生胰岛素抵抗及代谢综合征的诸多表现。胰岛素抵抗与脂蛋白脂酶活性、结构等改变具有一定相关性。脂蛋白脂酶和代谢综合征之间可能存在某种内在的联系，这里仅就两者间相互关系综述如下。
1 脂蛋白脂酶的作用和病理生理意义
脂蛋白脂酶是循环中甘油三酯代谢的限速酶，具有以下4个方面生理功能。(1)水解富含甘油三酯的乳糜颗粒和极低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯部分为机体组织提供脂肪酸。(2)与脂蛋白相互作用而不依赖于其脂溶活性，使酶将脂蛋白结合到血管壁上，促进甘油三酯的水解及脂蛋白颗粒的摄取（桥作用）。(3)作为LDL受体和其他几种LDL受体家族成员的配体。(4)可以介导选择性摄取脂质相关蛋白和脂溶性维生素，促进脂蛋白之间颗粒脂质与表面载脂蛋白交换,参与磷脂和载脂蛋白向高密度脂蛋白的转移［1］。脂蛋白脂酶含量或活性改变可影响TG代谢和血脂水平形成特有的血脂异常：高甘油三酯血症、低HDL血症。LPL的配体作用可能参与脂质在脂肪组织或巨噬细胞的积累，参与肥胖和动脉粥样硬化的发病。
2 代谢综合征的表现
代谢综合征是胰岛素抵抗为核心的代谢失调症候群，它包括中心性肥胖、血糖调节失调、血脂紊乱(代谢综合征特有的血脂异常：高甘油三酯血症、血HDL降低)、高血压、嘌呤代谢障碍、脂肪肝等集聚体，是复杂遗传背景和环境因素共同作用的结果。根据流行病学研究代谢综合征以上表现的产生可能存在共同土壤，是原因不明的诸多危险因素的聚集共同作用的结果。代谢综合征的多种表现的最终结局-动脉硬化性疾病严重危害人们的健康。
3 脂蛋白脂酶与代谢综合征
3.1 脂蛋白脂酶与血脂 脂蛋白脂酶结构和功能异常直接引起高甘油三酯、低HDL血症。在脂蛋白脂酶缺乏的杂合子个体中观察到低水平的肝素化血浆脂蛋白脂酶与甘油三酯升高相关［2，3］。脂蛋白脂酶缺乏的人和鼠均表现出HDL水平的显著降低。已有研究发现LPL基因内含子3C→T突变引起高甘油三酯血症，研究者认为该突变是日本人群高甘油三酯血症的主要遗传因素［4，5］。已发现突变中Ａsp9Ａsn Ａsn291Ser Ｇly188Ｇlu和其他一些频率相对较低的突变通常与血高ＴＧ、低ＨＤＬ及早发冠心病呈正相关［6］。应用LPL转基因鼠观察到TG 、VLDL显著减少，HDL增高，这可能与脂蛋白脂酶对富含TG脂蛋白的清除和VLDL转化明显加速有关；而敲除LPL基因的小鼠却出现高TG和HDL血症。已发现LPL基因突变Pro207Leu可导致高乳糜微粒血症［7］。LPL催化功能缺陷是导致家族性乳糜血症的最常见的原因，由于LPL功能缺失，使血浆TG清除延迟,造成空腹TG水平显著升高,乳糜微粒大量蓄积，也显著降低了HDL含量。2型糖尿病患者脂蛋白脂酶基因PvuⅡ酶切多态性的观察［5］对照人群中P-P-基因型组Apr-B水平非常显著低于非P-P-基因组。现已发现脂蛋白脂酶基因变异有110种， LPL基因的改变不同程度影响TG、LDL和HDL的水平。有些ＬＰＬ变异自身对机体血脂水平并无严重影响，但与其他遗传因素或环境因素合并时则产生严重的临床症状。由此可见LPL基因改变引起血脂异常过程是复杂的。可能存在一定的遗传背景作用下，在环境变化的负荷下而引起血脂代谢紊乱，说明遗传易感性的差异。代谢综合征血脂紊乱的特点与脂蛋白脂酶结构和功能异常相似的表现。故脂蛋白酯的活性或者基因等方面的异常可能是胰岛素抵抗的背景之一。
3.2 脂蛋白脂酶与肥胖 脂蛋白脂酶作为肥胖的重要候选基因已备受关注。王绍欣等对48例腹部手术的患者进行血清LPL和组织LPL含量分析。结果表明高血压肥胖组LPL血清含量与BMI、WHR呈负相关［8，9］。同时认为肝素前LPL的含量反映LPL的活性水平。肝素前LPL量与腹部脂肪堆积程度和胰岛素水平有关。
李蓉等对98例肥胖患者LPL基因第8内含子HINDⅢ酶切位点的基因多态性进行研究，其中有H+等位基因者的腰围显著高于非H+基因型,表明LPL基因HINDⅢ多态性与肥胖人群脂肪的向心性聚集有关系［10］。Jemaa［11］等对236例肥胖者LPL基因多态性分析显示HINDⅢ多态性与BMI相关,研究显示亚洲人群更倾向形成中心形肥胖,而且认为,有HINDⅢ酶切点的H+基因型者易出现中心性肥胖。转基因兔全身LPL的超表达,可以改善因高脂饮食所致胰岛素抵抗,使体内脂肪表现为小脂肪细胞占优势,体脂总量降低［12］。Gread wood提出脂肪组织与肌肉LPL活性比值升高,即脂肪组织活性更高时,可能使FFA到脂肪组织导致脂肪的过度存储和肥胖(LPL的看门作用), “盗窃底物”假说预测肌肉脂蛋白脂酶增加，能抵消肥胖。脂蛋白脂酶参与肥胖的发生可能与LPL组织特异性表达和活性改变有关。
3.3 脂蛋白脂酶与高血压 王绍欣［8，9］等发现肝素前LPL量与收缩压、舒张压呈负相关，认为肝素前LPL及其介导的血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗与肥胖、高血压发病相关联。并认为LPL影响血压原因：(1)是直接作用于血管壁导致动脉硬化而影响血压水平；(2)通过血脂代谢紊乱介导而影响血压水平。基因研究发现LPL基因旁侧区域的某些基因或LPL基因本身参与国人高血压的发生［6］。高血压是多基因相互作用，以基因-环境交互影响的多基因疾病，可能存在多个微效基因的联合缺陷，并依据环境背景而发病。LPL基因可能是其微效基因之一。
3.4 脂蛋白脂酶与糖尿病 LPL基因突变引起LPL功能异常，引起LPL量的减低和活性的下降，造成血浆甘油三酯水平的升高，促进胰岛素抵抗的产生而引起糖尿病。外源性脂质吸收形成乳糜颗粒后，经LPL作用形成FFA，而血FFA长期升高，导致2型糖尿病患者β细胞功能缺陷，从而引起胰岛素抵抗。杂合子的脂蛋白脂酶缺乏鼠引起低血糖和高胰岛素血症。杂合子脂蛋白脂酶缺陷与糖耐量异常、糖尿病前期(pre-diabetes)肥胖、糖尿病有一定关联。脂蛋白脂酶基因功能缺陷的杂合子可能出现脂代谢紊乱的“X综合征”［13］。糖尿病时，由于脂蛋白脂酶蛋白的免疫反应活性降低，减弱了脂蛋白脂酶mRNA的稳态水平，及其催活性，使2型糖尿病患者LPL活性普遍减低［2，3］，这是糖尿病发生高甘油三酯、低HDL血症原因之一。2型糖尿病患者及其一级亲属具有高甘油三酯血症、低HDL血症［14，15］表现2型糖尿病在糖代谢紊乱发生之前就发生脂代谢紊乱，说明遗传因素仍起作用。
3.5 脂蛋白脂酶与动脉硬化 LPL的功能变化与动脉硬化发生与消退有一定的联系。外源性脂质吸收后形成乳糜颗粒，再经LPL作用形成FFA、乳糜颗粒残粒。内源性脂质在肝脏产生后，经LPL作用形成小VLDL，再经肝脂酶变成明显致动脉粥样硬化作用的IDL、LDL。高甘油三酯血症产生的胆固醇含有较多的VLDL和CM残粒易被巨噬细胞摄取，进入动脉壁沉着于粥样斑块内产生致动脉硬化作用，高甘油三酯通过降低HDL-C水平及使S-LDL增加而促进动脉硬化的形成。LPL在动脉粥样硬化的发生和发展上有两方面作用：一是脂蛋白脂酶是水解循环中甘油三酯的限速酶，能降低甘油三酯和提高HDL水平，对抑制动脉硬化有益。有研究显示：转基因兔有多部位明显表达LPL的作用使血中VLDL、IDL、LDL下降，HDL上升。从实验结果看该转基因兔的高胆固醇血症和动脉硬化被明显抑制［10，16］。另一方面LPL具有致动脉硬化作用，有研究发现［17］在家兔模型动脉上LPL194在损伤的血管壁上表达能够引起脂质沉积并有巨噬细胞浸润，从而促进动脉硬化病变的形成。这可能与LPL在巨噬细胞膜上表现配体的作用有关，该作用促进巨噬细胞转化为泡沫细胞，产生动脉硬化。糖尿病和高胆固醇血症人群中发现存在高水平的糖化LDL［14］。Zinmmermann R［10］等发现LPL有介导内皮细胞、巨噬细胞对糖化LDL的摄取，包括轻微糖化和严重糖化的LDL。这一过程不依赖于LDL受体和清道夫受体途径，且与LPL的活性程度无关。推测巨噬细胞通过LPL对cLDL和糖化LDL摄取是通过不同途径实现的。LPL在糖化LDL从循环中移除过程中起到重要作用。由此我们推测LPL在动脉硬化形成（尤其是糖尿病患者动脉硬化形成）过程中起着重要作用。循环中糖化LDL的移除有利于抗动脉硬化，而巨噬细胞内糖化LDL积累，促进泡沫细胞形成,进而促进动脉硬化形成。是否形成泡沫细胞可能与巨噬细胞的消化能力和细胞内糖化LDL积累有关，因糖尿病、高胆固醇患者循环中存在高水平糖化LDL，因此具有更高的动脉硬化风险LPL在动脉硬化形成过程中起着重要作用［18～22］。
4 小结
综上所述，LPL活性或量的改变功能的失衡，不仅产生血脂紊乱，而且与代谢综合征、胰岛素抵抗及代谢失调众多表现如中心性肥胖、血糖调节失调、高血压、脂肪肝等密切相连。可能致脂质在脂肪组织或巨噬细胞的积累，参与肥胖和动脉粥样硬化的发病，与代谢综合征表现及结局一致的特点。代谢综合征的发生发展与LPL功能及功能失调可能存在某种内在的联系。
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作者单位： 116011 辽宁大连，大连市第二人民医院内分泌科(Δ干部病房科)
(编辑：秋 实)