胰腺实性假乳头状瘤

    胰腺实性假乳头状瘤 (pdf)

    胰腺实性假乳头状瘤（solid-pseudopapillary tumor of pancreas，SPTP），也叫Gruber-Grantz瘤，是一种比较少见的胰腺肿瘤。Frantz［1］1959年首次报道，其组织发生尚未定论。以前对本瘤的命名主要基于大体表现，名称繁多：如囊实性肿瘤、乳头状囊腺瘤、实性乳头状上皮瘤、乳头状囊性上皮瘤等。随着病例的不断增多和研究的深入，学者们认为以上所有称谓均不能代表其真正的形态学特征。此瘤其形态学特征最特殊的有两点：即实性区域和假乳头区域，故目前WHO［2］和AFIP［3］以及大多数文献均将其称为实性假乳头状瘤。组织学分类将其归为胰腺交界性或低度恶性的肿瘤。SPTP临床无特征性表现，但该肿瘤在病理形态上具有特征性表现及免疫组化表达，明显不同于胰腺其他病变。因此，正确认识这一肿瘤对临床及病理医生都是十分重要的。现将文献中有关SPTP的临床病理特点、生物学特征及组织发生等方面的研究进展综述如下。

    1  临床表现

    SPTP好发于年轻女性［3，4］，平均年龄23.9岁［5］。偶然发生于老年女性和男性［6，7］。最初报道多发于黑人女性，但随着病例数的增多，特别是非黑人病例数的增多，该“特点”不再被提及。临床表现无特征性，多以无症状体检时发现或腹部无痛性肿块为首发症状就诊，也可出现压迫症状及胃肠道不适症状，如：腹痛、腹胀、恶心、呕吐、消化不良等。Sakagami等［8］报道了一例发生于21岁女性、肿瘤位于胰尾的SPTP，以剧烈腹痛伴血清胰酶浓度升高为主要症状，初始诊断为急性胰腺炎。建议对于那些以急性胰腺炎表现发病的患者要想到可能是SPTP引起的，尤其对于那些无饮酒史的年轻女性。SPTP可发生于胰腺的任何位置，以胰头和胰尾部多见，有报道位于腹膜后与胰腺无关，甚至发生于肝脏者［9］。影像学表现为界限清楚的低密度胰腺或腹膜后肿块，常伴囊性变或几乎全部为囊性，有时可伴钙化。

    2  病理检查

    2.1  肉眼观察  肿瘤体积大小不等，直径从1.5～30cm不等。切面呈褐色或红色，质软，实性，瘤体常有明显的边界和包膜，常伴出血、坏死及囊性变（但小者很少出现囊性结构），有时可见褐色肿瘤碎块附着于囊性变的腔壁上，有些肿瘤几乎全部纤维化，而无囊性结构。也有一些肿瘤几乎全为囊性。Daum O等［10］ 报道了一例57岁女性发生在胰头部的直径约27mm的SPTP，肿瘤切面可见多种颜色，如黄色、褐色和灰色等，呈斑驳状。在褐色区域的瘤细胞内可见色素颗粒，在超微水平上观察：色素颗粒实际是脂质小滴组成的浓密颗粒，象被修饰的溶酶体。Kang CM等［11］对33例SPTP进行回顾性复习分析后认为瘤体直径>5cm是一个预示肿瘤具有潜在恶性的很重要的临床指标。

    2.2  镜下观察  肿瘤具有多种不同的组织结构，主要以实性区、假乳头区及囊性区为特征。在实性区，肿瘤细胞排列成实性巢片状，被纤细的小血管分隔，间质较少。肿瘤细胞中等大小，大小较一致，胞质嗜酸性、嗜双色或透明，胞界不清。核呈卵圆形，染色质较细，部分可见小核仁，极个别细胞可见核沟。部分区域的瘤细胞围绕血管呈放射状排列，且核远离血管，似室管膜瘤的菊形团结构，但无明显的细胞极性且无特征性的管腔样结构［4］，间质内常见成堆的泡沫细胞。假乳头区：肿瘤以嗜酸性短梭形细胞为主，核沟易见；瘤细胞间黏附性差，围绕纤细的纤维血管轴心呈1层或多层，瘤细胞与轴心间质之间无真性上皮组织的基底膜结构。在假乳头区有时可见大小不等的嗜酸性小球，位于胞质内或细胞外。师杰等［12］在对12例SPTP的组织结构进行观察后认为该肿瘤具有的多种组织结构及细胞形态，可能为肿瘤组织不同区域相对缺血、缺氧造成的退行性改变，支持了SPTP特征性的假乳头状结构及囊性变是由肿瘤退变而形成的观点。肿瘤血管周广泛的纤维化、玻璃样变也提示肿瘤发生了一定程度的退变，而这进一步造成血管通透性差，形成了瘤组织的相对缺血。SPTP的细胞学特征具有特征性。Pettinato G等［13］对7例SPTP及文献中报道的43例SPTP进行分析后认为SPTP的细胞学特征，与胰腺其他囊性或实性肿瘤相比有独特的方面。Bardales RH等［14］通过对6例SPTP的研究后认为在内镜超声引导下的细针吸引术是准确的，在涂片的细胞团块中能见到特征性的分支乳头及黏液样基质。

    SPTP尽管包膜完好，但也常见少许浸润周围胰腺组织，与正常胰腺组织相交叉，但无间质反应现象。如出现血管瘤栓、浸润神经及深入浸润周围组织，则可诊断为实性假乳头状癌［2］。虽然SPTP的病理形态与侵袭性之间是否有联系还不肯定，但Tang LH等［15］发现在2例很快致死的SPTP病例中均出现了大片坏死、重度核异型性和少见的多核分裂象（35～70/50HPF），其中1例还可见肉瘤样癌的成分。除表达寻常SPTP免疫表型外，这2例瘤组织中还出现β-catenin表达和M1B1显著高表达。故认为如出现上述不寻常的组织像，预示肿瘤具有较强的侵袭能力。

    2.3  免疫组化

    2.3.1  SPTP可见多种标志物表达  弥漫性Vim（＋）、AACT（＋）、AAT（＋），部分病例局部表达Syn（＋）、AE1/AE3弱（＋）、CD56（＋）、CD10（＋）、PR（＋），CgA均（－）。师杰［12］等的12例SPTP瘤中PR仅6例阳性，与文献报道的“女性激素在SPTP的发病机制中无意义”说法相一致。

    2.3.2  肿瘤起源  关于SPTP的起源，目前还没有明确的结论。以前学者们根据瘤细胞大多表达AACT、ACT，可能起源于胰腺导管上皮。但随着免疫组化及电镜研究的深入，发现可多向表达，即胰腺外分泌部、内分泌部及局灶性上皮的表达，提出该肿瘤细胞不同于胰腺的任何一种细胞，可能起源于胰腺胚胎的多能干细胞。最近有学者报道1例SPTP瘤细胞胞浆内可见含黑色素小体，该细胞表达Fontana、HMB45、S-100，提出该肿瘤可能起源于胚胎神经嵴细胞［16］。有报道SPTP的发生与β-catenin有关。Tanaka［17］通过对18例SPTP的观察，发现全部有β-catenin胞核着色，50％以上病例有cyclin D1过度表达。吕炳建等［18］研究了7例SPTP发现大部分肿瘤细胞（至少50％以上细胞）β-catenin着色异常，表现为细胞质和细胞核着色。上述有关β-catenin的研究表明，β-catenin异常表达所引起的Wnt信号转导通路的异常激活，导致相关基因的表达改变，是SPTP发生的重要环节。β-catenin下游基因cyclin D1、MIB-1的表达水平与β-catenin的表达改变不完全一致，提示其他下游基因也可能参与SPTP的发生发展。

    2.4  鉴别诊断  SPTP是一类组织来源不确定的少见肿瘤，具有明显的性别、年龄特点，临床症状无特异性，影像学检查无可靠的良、恶性鉴别指征，组织学表现具有特征性表现：实性区、假乳头区及囊性区。在病理诊断SPTP时需与下列肿瘤进行鉴别。

    2.4.1  胰岛细胞瘤（ICT）  SPTP与无功能性的ICT在临床特征及组织学上相似，尤其是SPTP的实性区与内分泌肿瘤很相向，而且后者亦多发于年轻女性，所以有必要将二者分开，因SPTP除少数复发或转移外，手术完整切除肿瘤后均能治愈，较ICT预后好。ICT光镜下呈菊形团样、腺泡状或实性团块排列，但其无SPTP的假乳头样结构，且无出血、坏死、退行性变等继发性改变。在巨检方面，SPTP常为单个、圆形有包膜的肿块，肿块体积较大；若肿块为多发、体积较小，无包膜，粉红色，则应考虑为ICT。免疫表型方面：SPTP抗胰蛋白酶（ACT）、抗糜蛋白酶（AACT）和Vim呈弥漫性阳性，而ICT极少表达AACT、ACT、Vim［19］。

    2.4.2  腺泡细胞癌  常发生于男性，多见于老年男性，肿瘤与周围组织界限不清，常呈结节状，镜下瘤细胞三角形，呈腺泡和小梁状排列，肿瘤为实性时，核分裂多见，且无假乳头样结构。而SPTP多见于年轻女性，具有特征性的实性区、假乳头区和囊性区。

    2.4.3  胰腺囊腺癌  多见于40～60岁女性，肿瘤常位于胰体、尾部，大体呈囊性，囊内充满黏液；镜下囊壁内衬以高柱状黏液上皮，乳头状或团块状，细胞明显异型，无假乳头状结构，且Vim (-)、CK（+）、EMA（＋）、CEA（＋）。而SPTP基本不表达上皮性标记。

    2.4.4  胰母细胞瘤  常见于10岁以下男孩，镜下可见未分化区，其特征性形态是瘤组织内可见鳞状上皮巢，其上皮细胞通常呈腺泡样排列，但其无假乳头样结构。

    3  生物学行为、治疗及预后

    SPTP多数有完整包膜或与周围界限清楚，其瘤体大小并不决定其可切除性［20］，多数肿瘤被完整切除后长期随访无复发，仅5％的病人有局部复发。有些肿瘤可以缺少包膜。该肿瘤可以浸润周围包膜内的血管或扩展到相邻正常的胰腺组织内，肝及腹膜的转移不常见，因其惰性生长，所以多数病人切除生存良好，手术切除总体预后好。Washington［21］认为：由于SPTP是一种低度恶性肿瘤，进行门静脉或胰腺周围动脉切除和重建后，患者仍能获得良好的预后，因此主张尽量行根治性手术。即使对于那些已发生转移的SPTP来说，扩大范围的外科治疗也是正确的［22］。由于SPTP的手术切除率很高，因此只有少数患者接收辅助治疗。目前已经尝试过多种化疗方案，但是尚未发现患者对化疗有任何反应［20］。进行放射治疗的患者更少，而且很少表现出治疗反应［20］。若出现神经周或血管浸润、明显的核异型性、坏死和核分裂可作为恶性指征［23］。但多数学者认为即使无上述指征，也还是将其视为交界性或低度恶性肿瘤为好，建议手术后仍需密切观察，并有必要长期随访。

    【参考文献】

    1  Frantz VK. Tumor of the pancreas， in Anonymous Atlas of Tumor Pathology.7nd ed.Washington，DC:Armed Forces Institute of Pathology，1959，32-33.

    2  Kloppel G，Hruban R，Luttges J，et al.Solid-pseudopapillary neoplasm.In;Hamilton SR and Aaltonen LA ed.Pathlogy and Genetics of the Tumors of the Digestive System.WHO Classfication of Tumors.Lyon:IARC Press，2000，246-248.

    3  Solcia E，Capella C，Kloppel G.Tumors of the pancreas.Washington DC:AFIP，1997.120-128.

    4  Klimstra DS，Wenig BM，Heffess CS. Solid-pseudopapillary Tumor of the pancreas:a typically cystic carcinoma of low malignant potential.Semin Diagn Pathol，2002，17(1):66-90.

    5  Mao C，Cuvendi M，Domenico DR，et al.Papillary cystic and solid tumors of the pancreas:a pancreatic embryonic tumor.Studies of three cases and cumulative review of the world`s literature.Surgery，1995，118(5):821-828.

    6  李卓明，刘保安.男性胰腺实性假乳头状瘤2例临床病理观察.实用癌症杂志，2005，20(2):188-190.

    7  邓元，张学斌.胰腺实性假乳头状瘤8例临床病理分析.诊断病理学杂志，2003，10(2):85.

    8  Sakagami J，Kataoka K，Sogame Y，et al.Solid pseudopapillary tumor as a possible cause of acute pancreatitis.JOP，2004，5(5):348-352.

    9  Stephen S. Sternberg主编，回允中主译.诊断外科病理学，第三版.北京:北京大学医学出版社，2003，1495.

    10  Daum O，Sima R，Mukensnabl P，et al.Pigmented solid-pseuopapillary neoplasm of the pancreas.Pathol Int，2005，55(5):280-284.

    11  Kang CM，Kim KS，Choi JS，et al.Solid pseudopapillary tumor of the pancreas suggesting malignant potential.Pancreas，2006，32(3):276-280.

    12  师杰，钟定荣，崔全才，等.胰腺实性假乳头状瘤临床病理特征及免疫组化表型观察.诊断病理学杂志，2005，12(5):325-328.

    13  Pettinatto G，Di Vizio D，Manivel JC，et al.Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas:Aneoplasm with distinct and highly characteristic cytological features.Diagn Cytopathol，2002，27(6):325-334.

    14  Bardales RH，Centeno B，Mallery JS，et al.Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology diagnosis of solid-pseudopapillary tumor of the pancreas:a rare neoplasm of elusive origin but characteristic cytomorphologic features.Am J Clin Pathol，2004，121(5):654-662.

    15  Tang LH，Avdin H，Brennan MF，et al.Clinically aggressive solid pseudopapillary tumors of the pancreas:a report of two cases with components of undifferentiated carcinoma and a comparative clinicopathologic analysis of 34conventional cases.Am J Surg Pathol，2005，29(4):512-519.

    16  Chen C，Jing W，Gulati P，et al.Melanocytic differentiation in solid pseudopapillary tumor of the pancreas.J Gastrornterol，2004，39(6):579-583.

    17  Tanaka Y，Kato K，Notohara K，et al.Frequent beta-catenin mutation and cytoplasmic/nuclear accumulation in pancreastic solid pseudopapillary neoplasm.Cancer Res，2001，61(23):8401-8404.

    18  吕炳建，朱涛，来茂德，等.胰腺实性-假乳头状肿瘤β-catenin及相关基因表达.临床与实验病理学杂志，2006，22(1):57-60.

    19  李卓明，万珍玲，刘保安.胰腺实性假乳头状瘤与胰岛细胞瘤鉴别诊断的探讨.诊断病理学杂志，2005，12(5):329-332.

    20  Matin RC，Klimstra DS，Brennan MF，et al.Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas:a surgical enigma?Ann Surg Oncol，2002，9:35-40.

    21  Washington K. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas:Challenges presented by an unusual pancreatic neoplasm. Ann Surg Oncol，2002，9:3-4.

    22  Hassan I，Celik I，Nies C，et al.Successful treatment of solid-pseudopapillary tumor of the pancreas with multiple liver metastases.Pancreatology，2005，5(2-3):289-294.

    23  陈杰.胰腺实性假乳头状瘤.诊断病理学杂志，2005，12(5):321.

   作者单位：1 301800 天津，天津市宝坻区人民医院病理科

    2 300000 天津，天津医科大学病理教研室

　 (编辑：李  木)