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绝经过渡期功血主要是由于下丘脑—垂体—卵巢轴功能失调导致在有排卵向无排卵过度阶段的异常出血。1980年 WHO在绝经研究专辑中提到绝经过渡期的名称，并提出其是妇女生殖系统衰老过程中的一个重要环节，是从绝经前生育期走向绝经的一段过度时期，即从临床特征、内分泌学及生物学上开始出现（40岁左右）绝经趋势的迹象直至最后一次月经［1］。因功血是影响女性健康的最常见的疾病之一，其最严重的危害是由于出血引起的一系列并发症，其次是由于不规则出血对女性生活质量与身心健康造成影响。近年来该病的发生呈上升趋势，且发病年龄有所提前，以未产妇女多见，且治疗后容易复发。1981年马塞诸塞州启动一项妇女健康研究（Massachusetts Women’s Health Study，WMHS）［1］，该研究提出：未产妇起始早；与绝经相关最早出现的症状是潮热。近年来，随着超声诊断的进展，及宫腔镜的应用，使更年期功血的诊断有了进一步的提高。治疗方面有避孕药物的发展，微波技术的普及，还有微创手术在妇科疾病中的广泛应用，如何选择最合适的治疗手段，改善症状，提高生活质量，已成为临床医生的主要问题。现就绝经过渡期功血的诊治方面的进展作一综述。
1 绝经过渡期功血的特点
1.1 绝经过渡期的病理生理 绝经过渡期功血主要是由于下丘脑—垂体—卵巢轴功能失调所致。女性随年龄的增长在进入绝经过渡期时卵巢的功能趋向衰竭，卵巢本身对垂体促性腺激素的反应性下降，每次募集的卵泡数目逐渐减少，雌激素水平偏低，子宫内膜在绝经过渡期受雌激素波动影响而出现反复无排卵型出血。所以绝经过渡期功血是有排卵向无排卵过度出现的疾病，随着无排卵月经周期在绝经过渡期的逐渐增多最后卵泡耗竭而进入绝经期。另有许多研究结果表明，子宫局部微环境如生长因子、血管活性物质、细胞外基质和性激素受体，腺上皮细胞凋亡等改变均参与了功血的发生发展过程［2～4］。如基本成纤维细胞生长因子及其受体在子宫内膜重建过程中促进细胞增生和血管生成，其受体的减少可以导致血管发育异常，发生月经过多。
1.2 绝经过渡期激素变化的特点 绝经过渡期女性处于卵巢功能的逐步衰退阶段。女性进入绝经过渡期后随着卵巢储备功能的逐渐下降，其血中的雌激素水平明显降低并对下丘脑-垂体负反馈作用亦逐渐减弱；从而是卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）分泌增加。在逐渐增高的促性腺激素（Gn）的作用下，卵泡不能正常发育成熟出现无排卵甚至闭锁导致雌激素分泌出现明显的波动［5］。有研究表明：妇女进入绝经过渡期时最先出现的内分泌变化是经前期抑制素-A水平下降，卵泡刺激素（FSH）可正常，如月经第三天血清抑制素-A水平下降是目前提示卵巢储备功能下降的最早指标［6］。当机体受内部或外部因素的影响而引起中枢儿茶酚胺系统中内生性鸦片肽活性的改变可以影响促性腺激素释放激素并引起雌激素的变化而导致异常出血。
1.3 子宫内膜的变化 女性进入绝经过渡期后，随着无排卵月经周期在绝经过渡期的逐渐增多，子宫内膜在长期受低雌激素的作用而孕酮拮抗作用逐渐减弱的条件下可以促使子宫内膜、腺体和血管持续增生出现无周期性的内膜脱落。根据国际妇科病理协会（ISGP）分型，分类：（1）单纯型增生过长（单纯增生），它包括腺囊性增生过长。其大约1%几率发展为子宫内膜癌。（2）复杂型增生过长（复杂增生），亦称腺瘤性增生过长。复杂性增生过长大约3%可发展为子宫内膜癌。（3）不典型增生过长是在单纯型增生过长和复杂型增生过长的基础上出现腺上皮细胞增生，细胞极性紊乱，出现核分裂象。子宫内膜不典型增生为子宫内膜癌的癌前病变，癌变率一般报道为10%～15%，也有报道高达23%～25%，所以对绝经过渡期功血应积极治疗［5］。
2 绝经过渡期功血的诊断进展
2.1 绝经过渡期功血的临床表现 主要的症状是子宫异常出血。通常表现为月经频发，出血间期少于21天。月经不规则且月经量过多，>80ml，出血时间长，>7天。因出血量多，常合并严重的贫血，并出现头晕、乏力、面色苍白及四肢水肿等贫血症状。
2.2 绝经过渡期功血的诊断 绝经过渡期功血是指神经内分泌机制异常引起的子宫出血，须排除全身及内外生殖器的器质性病变［7］。因此，绝经过渡期功血的诊断是一种排除性诊断，诊断须除外与妊娠相关的疾病及并发症，生殖道病变，医源性原因，系统性疾病等局部及全身性病［8，9］。（1）妊娠及妊娠并发症引起的出血：常见的有异位妊娠、流产及滋养叶疾病等。（2）用药及治疗引起的子宫出血：①宫内节育器；②口服避孕药；③激素治疗；④甲状腺激素的替代治疗；⑤肾上腺皮质激素；⑥抗凝血药物；⑦中草药及其添加剂：人参、银杏、大豆等；⑧治疗精神疾病药物；⑨选择性5-羟色胺重吸收抑制剂。（3）系统性疾病引起的出血：血液系统疾病包括白血病及血小板减少症、狼疮、肝脏疾病、肾脏疾病、甲状腺疾病、下丘脑抑制（精神紧张、体重过分丢失）等。（4）生殖道疾病引起的子宫出血：①感染：子宫颈炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管炎症。②创伤：异物、擦伤、性虐待及性攻击等引起的子宫出血。③良性病变：子宫肌腺病、肌瘤、子宫和宫颈息肉。④癌前病变：宫颈不典型增生、子宫内膜不典型增生。⑤恶性肿瘤：宫颈鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、子宫内膜癌、卵巢肿瘤等。在诊断的过程中必须详细询问病史，仔细询问月经情况及全面的体格检查和盆腔检查，必要的实验室及超声检查，必要时采用一些创伤性检查以排除全身和生殖器官的器质性病变引起的异常出血。其最可靠的诊断依据是诊断性刮宫并行子宫内膜病理学检查。而针对绝经过渡期功血患者的处理，原则上应尽早诊断性刮宫，以排除子宫内膜癌或息肉等器质性病变；若为不同程度的子宫内膜增生过长，即可诊断为绝经过渡期宫血。据报道，经阴道超声或盐水注入超声及宫腔镜的应用使得诊断宫腔内异常的可能性大大提高。有学者提出，对绝经前期妇女的异常出血，经阴道超声和盐水注入超声能有效的诊断子宫内膜息肉，可减少宫腔镜的应用，但宫腔镜检查是唯一能够在直视下检查子宫内膜生理和病理改变的诊治方法，其和子宫内膜活检是诊断绝经期功血的有效手段［10］。
3 绝经过渡期功血治疗进展
鉴于绝经过渡期功血子宫内膜有发生癌变的可能，所以该期的功血治疗原则是止血、减少月经、或促进闭经，防止子宫内膜癌变。
3.1 药物治疗 绝经过渡期功血对于出血量少的患者原则上应用最低有效激素量以减少药物的副反应，从而达到止血的目的；对于出血多的患者，要求在性激素应用8h见效，24～48h内出血基本停止，96h以上仍出血不止时应重新考虑功血的诊断。近年来随着避孕药的发展，第三代避孕药的出现，其含有高选择性的孕激素，可应用于绝经过渡期功血的治疗。另外，米非司酮为受体水平的孕酮拮抗剂，可以减少月经量并促进闭经。在临床治疗中，应根据个体差异，选择最合适的手段，针对性治疗。
3．1．1 内膜脱落法 绝经过渡期功血患者是由于内膜缺乏孕激素的影响，给予足够量孕激素是子宫内膜转化为分泌期，然后停用孕激素。停药后内膜剥脱出血，而达到止血的目的，又称药物性刮宫。常用黄体酮20mg肌肉注射，每日1次，连用3～5天。也可用甲羟孕酮片8～10mg/d，连用10天。妇康片2.5～5mg/d，连用7～10天。因停药以后出现的撤退性出血量较大，故贫血较重的患者不宜使用，仅适用于贫血较轻的、长期淋漓不止的患者。
3．1．2 内膜萎缩法 止血原理为大剂量合成孕激素通过负反馈抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制卵巢分泌雌激素，使子宫内膜萎缩而达到止血的目的。妇康片2.5～5mg/d，安宫黄体酮20mg/d，血止后逐渐减量维持并连续用药21天左右。适用于严重的贫血且经量多的妇女。
近年来，有研究表明，米非司酮对表皮生长因子受体的调节作用以及间接抑制子宫内膜芳香化酶活性的作用，干扰了子宫内膜的增殖分化过程，使子宫内膜细胞增生受抑制［11］；在米非司酮对子宫肌瘤及内膜超微结构影响的观察中发现服用小剂量米非司酮即可导致闭经［12］。因此其应用于绝经过渡期功血的治疗，疗效明显。服药剂量为5～25mg不等，有研究探讨低剂量米非司酮的治疗效果，发现2.5mg/d连续治疗3～6个月，同样受到良好的效果。有资料显示，近绝经期妇女服用米非司酮后，可提前闭经［13］。小剂量米非司酮治疗绝经过渡期功血具有止血、闭经的良效，对单纯性子宫内膜增生过长也有效［14］。
促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂最近有报道应用于功血的治疗，其原理是根据GnRH激动剂对垂体具有降调节作用，从而降低内源性雌激素水平，抑制子宫内膜增生，达到止血的效果。虽该药对止血效果明显，但价格昂贵，以及长期应用可引起骨质疏松故慎用。GnRH激动剂常用于临床上绝经过渡期功血的患者，出血量多，同时合并内科疾病，不适于进行手术治疗的患者暂时做缓解过度治疗。通过诊刮止血后，给予GnRH激动剂，导致垂体降调节，体内雌激素水平下降，内膜萎缩，缓解出血症状，为内科病的治疗以及子宫手术赢得时间。
近年来，随着避孕药物的发展，第三代避孕药的孕激素具有高选择性和抗雄激素作用［15］。复方避孕药中合成的雌孕激素和内源性雌、孕激素对子宫内膜的作用相似。但各种配方中雌、孕激素制剂、比例及个体敏感性不同，所表现对子宫内膜的影响也有差别［16］。第三代复方避孕药可更好的抑制子宫内膜的增生，使腺体未能充分发育即转入分泌状态，但分泌不足，整个子宫内膜明显较正常薄并且很快衰竭退化［17］。避孕药中的孕激素有对抗雄激素作用，抑制子宫内膜增生，是子宫内膜腺体停留在发育不完全阶段，腺体小而直，萎缩变窄，分布稀疏。口服避孕药可以治疗经量过多和非经期子宫出血及不排卵造成的子宫出血。近40多年的研究证明，口服避孕药除具有确切的避孕效果外，还可以治疗绝经期功血、痛经、子宫内膜异位症等［18］。一旦排除特异性病因，口服避孕药是适合治疗绝经过渡期功血的药物。采用周期性常规短效避孕药如妈富隆、优思明、敏定偶等。服用方法，出血多时，Hb<80g/L时，短效避孕药（妈富隆）1片，bid、tid或qid，24～48h起效，5～7天止血，止血后每3～6天减一次用量，至一片维持，共21天，停药来月经。月经第5天开始，每天1片，观察治疗3～6个月。
3.2 非药物治疗
3．2．1 诊断性刮宫 刮宫手术既能明确诊断，又能迅速止血，因此为临床上广泛应用于育龄妇女及绝经过渡期功血的诊治方法。有研究报道：150例诊刮与全子宫切除标本组织学检查结果对照，诊刮组织学准确率为76.2%～92.0%［19］。
3．2．2 左炔诺孕酮宫内释放系统 左炔诺孕酮宫内释放系统（IUD）是一种结合了药物治疗功血的治疗措施。左炔诺孕酮宫内缓释系统发明的初衷是用于避孕，但后来被证实在治疗功血方面有效。它的有效性基于其在宫腔内局部释放左炔诺孕酮，抑制内膜生长。因此，该系统在临床上的应用，被证实能有效减少经血量约97%。但有研究该系统和子宫内膜去除术在有效性方面和副反应的对比，IUD并不如经阴道内膜去除术有效［20］。
3．2．3 手术治疗 药物治疗无效、年长、无生育要求的患者，可采用手术治疗。目前手术治疗有了很大发展，主要分为两类手术即子宫内膜去除术和子宫切除手术两类。
3．2．3．1 子宫内膜去除术 此为一种控制性损伤子宫内膜基底来治疗功血，适用于月经量较多的绝经过渡期功血且不宜行全子宫切除手术者。如热球法内膜去除术临床应用处于成熟阶段，安全、可靠，操作简单［21］；其他还有宫腔镜下内膜电切术和微波子宫内膜去除术等方法。其中微波子宫内膜去除术与宫腔镜下手术相比，其更安全，治疗时间短，治疗能量低，在各项研究中均未发现有术中浆膜层温度升高和微波溢漏而引起意外的热损伤［22］。也有一些报道，采用化学的方法进行子宫内膜剥除。采用经阴道注入三氯醋酸破坏子宫内膜治疗功血。该方法操作简便，设备简单，可作为另一种选择［23］。但是如为了缩减手术时的子宫内膜厚度，可术前先使用GnRH激动剂，但该药价格昂贵，会增加病人的负担。
3．2．3．2 子宫切除术 子宫切除手术的途径主要有：一种是经腹的传统子宫切除术和另一种微创经阴道子宫切除术或腹腔镜下子宫切除术。经阴道术式和经腹术式相比，副反应少，术后恢复时间短，住院时间缩短，另外，经阴道手术不受子宫扩大的限制［24,25］，甚至未产妇以及有盆腔史的患者均可应用。20世纪80年代起由美国医生Harry Rich在1989年展示了腹腔镜全子宫切除手术以来，以妇科腹腔镜为代表的妇科微创手术在临床得到了迅速发展，90%的经腹妇科手术可以通过腹腔镜施行。但一些高难度的手术仍为腹腔镜的禁忌，如盆腔严重粘连的全子宫切除术、肿瘤根治术等。而国外机器人辅助的腹腔镜妇科手术在妇科领域有了进一步发展，不仅可以做子宫切除而且还有子宫内膜异位症、卵巢囊肿切除术。对于绝经过渡期患者行子宫切除术时是否保留卵巢，目前医学界尚无一致意见，而应根据病人的年龄、内膜的病变综合分析。综上所述，对于绝经过渡期功血的治疗，可使用诊刮术结合药物治疗，疗效差者，可采用手术治疗。因绝经过渡期功血子宫内膜有发展成内膜癌的可能，所以，在绝经过渡期宜早期发现，早期治疗，这对提高妇女健康水平，改善绝经过渡期女性生活质量具有重要意义。
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作者单位：300402 天津，天津市北辰区小淀村南小淀医院