点击显示 收起
【摘要】 人工髋关节术后假体松动是人工髋关节手术的主要并发症，本文就人工髋关节术后假体松动机制及其预防措施作一简要综述。
【关键词】 人工髋关节 假体松动 假体材料及设计 骨质疏松
全髋关节置换术(Total Hip Arthroplasty，THA)是目前治疗严重骨性关节炎、股骨颈囊内骨折、类风湿性关节炎、晚期股骨头无菌性坏死、晚期先天性髋臼发育不良和髋臼畸形等最常用的方法。它具有解除关节疼痛、恢复关节功能、保持关节稳定性和不影响或修复肢体长度等众多优点。假体松动是人工髋关节置换术后最常见的并发症，直接影响假体的使用寿命，并成为术后翻修的主要原因。从20世纪60年代初，Charley［1］首先采用低磨损人工髋关节置换术，及70年代后出现表面带微孔的人工假体。它不用骨水泥固定，而直接将假体嵌入骨组织,以利于骨组织长入假体微孔内，达到由机械性固定向生物固定的转化［2］。直到现在，人们对人工关节无菌性松动的发病机理和防治进行了不懈的探索。大家较一致地认为：患者本人的身体条件（骨的质量、骨梁的形态、生活习惯等），微动、应力遮挡等机械性因素，术者采用的手术方式，磨损颗粒引起的假体(或骨水泥)、骨界面产生的IL-1B、IL-6、TNF-d、PGE2、M-CSF、RANKL［3］和Caspase等溶骨性因子诱导的骨溶解等生物性因素与人工关节松动密切相关。
1人工髋关节术后假体松动机制的探讨
1.1磨损颗粒人工髋关节的机械磨损可产生大量磨损颗粒(Wear Debris) ，如骨水泥碎屑、聚乙烯以及金属颗粒等。这些磨损颗粒被吞噬细胞(Macrophages)吞噬后可诱导吞噬细胞死亡［4］。尽管这种死亡的确切机制尚不是十分清楚。目前认为可能是磨损颗粒诱导了吞噬细胞的凋亡(Apoptosis) ［5］ ，大量研究均证实吞噬细胞吞噬磨损颗粒后可随之释放出大量炎性介质，其中主要的有肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素-18 (IL-18)、白介素-6 (IL-6)和前列腺素E (PGE)等。这些炎性介质可激活破骨细胞，造成假体周围骨溶解，最终导致假体的生物性松动，假体失败［6］。
1.1.1磨损颗粒的材料大量研究表明，不同材料的磨损颗粒诱导吞噬细胞产生溶骨性介质的能力是不同的。聚乙烯是目前制造髋臼或髋臼内衬的主要材料，其磨损颗粒已被公认为引起假体无菌性松动的重要因素。然而不同分子量和交联程度的聚乙烯具有不同的生物活性。J. H. Ingram等［7］研究发现，分子量较小的高分子聚乙烯磨损率大于分子量较大的高分子聚乙烯。即分子量大的高分子聚乙烯体积磨损小且磨损颗粒的直径也小，而分子量小的高分子聚乙烯则正相反。J. H. Ingram等同时发现，高交联聚乙烯磨损颗粒的浓度在0.1μm3/吞噬细胞就能诱导产生大量的TNF-a。而普通聚乙烯磨损颗粒的浓度需达到10μm3/吞噬细胞(或以上)才能诱导吞噬细胞产生相同浓度的TNF-a，因此认为，高交联聚乙烯的磨损颗粒较普通聚乙烯磨损颗粒具有更强的生物活性。同时D.Granchi等［8］研究也发现氧化铝陶瓷的磨损颗粒诱导产生的IL-6、TNF-a和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)均低于聚乙烯磨损颗粒，提示氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷的磨损颗粒具有较低的生物活性。
1.1.2磨损颗粒大小根据Mcke11op等［9］对磨损机制的分型，I型磨损是髋关节假体磨损的主要形式。 翻修取出假体可见负重面光滑［9］，其产生的颗粒直径小而数量大：Ⅲ型磨损可加快人工关节材料的磨损速度，翻修取出假体可见明显擦痕，其产生的颗粒直径大而数量相对较少。Matthews等［10］研究表明磨损颗粒越小，对巨噬细胞刺激越强，使其分泌的IL-6和TNF-a更多，周围溶骨亦越厉害。一般认为，直径在10μm以下的磨损颗粒可被吞噬细胞吞噬，产生溶骨性介质；而直径>10μm的颗粒则不能被吞噬细胞所吞噬，只能被多核异物巨噬细胞所包裹，因此，后者产生的炎性介质明显少于前者。Green等［11］认为0.3～10μm 的PE(聚乙烯)磨损颗粒具有最强的生物活性。
1.1.3磨损颗粒的浓度Hatton等［12］采用不同浓度的氧化铝陶瓷磨损颗粒(磨损颗粒体积:吞噬细胞=1μm:1,10μm:1,100μm:1和500μm:1)与人类外周血单核细胞共培养，结果前两组的细胞因子含量与对照组无差别，而500μm:1组的细胞因子含量明显高于对照组。同样Matthews等［10］也采用不同浓度的超高分子聚乙烯磨损颗粒(UHMWPE) 刺激相同的人单核／巨噬细胞，结果人单核／巨噬细胞对不同浓度的UHMWPE反应明显不同。提示磨损颗粒的浓度是影响吞噬细胞产生假体生物性松动相关炎性介质的因素之一。
1.1.4磨损颗粒形态S-Y．Yang等［5］的体外实验结果表明，呈纤丝状的PE磨损颗粒诱导产生的IL-18和TNF-α的含量明显高于呈球形的PE颗粒，提示假体生物性松动与不同形态的磨损颗粒有关。A．P．D．Elfick等［13］研究发现，假体头的表面粗糙度越高，磨损颗粒越不呈球形而呈片状，提示人工股骨头的表面摩擦系数越大或有擦痕，不仅可加重髋臼的磨损，其磨损产生的磨损颗粒(大小在生物活性范围内)对假体使用寿命的威胁也显然更大。
1.2股骨柄涂层近年来，随着生物学材料的不断发展，国内外正在研究及发展利用喷涂技术或烧结技术，在金属股骨柄表面结合一层羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)，或Al2O3陶瓷喷涂、或钛喷涂、或聚醋酸、碳素等材料制成的复合材料藉此形成骨性结合，提高固定效果，防止松动。其中羟基磷灰石(HA)在机体内具有良好的相容性而较少发生排斥反应，HA可以释放钙离子、磷离子于股骨假体表面，同时假体周围宿主钙离子、磷离子与HA交换，增加骨与假体的固定。研究证实HA可阻止金属基质的离子释放，改善翻修手术中同种异体骨与假体之间的结合，达到假体的早期生物学固定［14,15］。HA涂层的厚度通常在30～100μm更加适合固定假体的作用。Rosenthall等［16］在对患者的股骨假体设计及涂层对假体周围骨量(BMD)影响对照研究发现，使用HA涂层的假体在2年中Gruen 1和Gruen 7区骨量丢失分别为16.9% 和11.3%，而非HA涂层分别丢失23.8% 和20.5% 。同样Boden等［17］在THA生物固定的股骨假体患者8年随访中，使用DEXA对两种假体周围BMD测定发现使用HA涂层的股骨柄未发现松动，仅有股骨近端的骨量丢失，而对照组股骨柄周围骨量丢失明显。可见HA较非HA涂层来说更能减少假体周围骨量的丢失，从而较早的增加骨和假体之间稳定的牢固性。
1.3生物学机制骨对骨水泥或假体的组织反应将形成一层界膜组织。尸解发现未松动假体周围也有一层纤维组织膜，并可见部分骨化。其间细胞成分较少。组织学上界膜组织分为三层：紧贴骨水泥或假体为滑膜层，为小圆形的滑膜细胞；其下是成纤维细胞及吞噬大量磨屑的巨噬细胞、异物巨细胞；深层紧贴骨组织周围是许多破骨细胞［18］。应用单克隆抗体技术检测巨噬细胞、异物巨细胞、破骨细胞胞膜上的细胞因子受体，发现它们均表达gp130、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF、M-CSF、SCSF的受体成分，提示了这些细胞间的同源性，巨噬细胞及异物巨细胞也可能向破骨细胞转化［19］。巨噬细胞是产生各种细胞因子的最早且最主要的细胞部分，巨噬细胞吞噬颗粒后可释放多种炎症介质。如IL-1、IL-6、TNF、PGE等，诱导破骨细胞形成，并刺激巨噬细胞和破骨细胞引起邻近骨质吸收、骨重建紊乱。即使与微粒无直接接触，滑液中的磨屑就可导致巨噬细胞内Ca2+的脉冲性升高，Ca2+作为第二信使进而引发各种细胞因子的释放，该作用可被电压门控Ca2+通道阻滞剂尼莫地平阻断［20］。在这个过程中，成骨细胞的协同作用有重要意义；巨噬细胞激活首先释放TNF-α，然后刺激成骨细胞释放GM-CSF、IL-6、PGE2、OPGL等其他因子，这些因子的趋化及促分化作用进一步引起巨噬细胞、破骨细胞、成纤维细胞的增殖和分化，合成并分泌更多的细胞因子及各种蛋白酶［21］。Dowd等［22］发现在松动的非骨水泥假体周围组织中，巨噬细胞数目、胶原酶、明胶酶、PGE 及IL-1含量均明显高于非松动组。Goodman等［23］研究发现，在松动并伴有骨溶解的骨水泥假体周围组织中．巨噬细胞、T淋巴细胞、IL-1和IL-6阳性细胞数目较松动无骨溶解或牢固固定假体周围组织中明显增多。
1.4假体柄-骨接触面积髋关节假体的松动下沉是一常见并发症。而假体柄-骨接触面积的多少直接影响到假体与骨之间负荷的传导与分布，对预防假体的松动下沉及获得较长期稳定均有重要意义［24］。从压强=压力/受力面积公式显示，在压力不变的情况下，受力面积越小，物体所受的压强越大。而随着压强的增加，物体的变形可能性也增加。另一物理现象是，物体间的接触面积越大，其相对稳定性越好。对骨组织来说，压强的增加不仅增加了机械性变形，而且可以引起生物性的骨溶解。假体柄-骨接触的目的是稳定地传导负荷。其不稳，即假体的松动、下沉，将引起一系列症状，如疼痛、无力、活动障碍等。所以假体放置后与股骨接触的面积、紧密程度及假体放置是否符合人体生物力学等都与术后假体的松动有关。
1.5手术入路最近有报道认为不同的手术入路对假体周围骨量也有影响。目前人工髋关节置换通常采取手术入路有：前外侧入路、外侧入路以及后外侧入路、经大转子入路等，而临床上最常用后外侧入路，能够最大限度保留外展肌功能和最大限度显露股骨近端。Perka等［25］在分别采取前外侧入路(30例)、经髋直接外侧入路(37例)行THA，术后应用双能X线骨密度仪(Dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)检测股骨假体周围BMD，经髋直接外侧入路骨量丢失高于前外侧入路，可能在手术过程中破坏不同肌肉有关系。
2髋关节假体松动的预防
2.1抗骨质疏松药物髋关节置换术后服用双膦酸盐是预防假体松动简便易行、效果较为明确的一种方法。双膦酸盐是一种焦磷酸盐的类似物，能与骨矿化基质结合，抑制骨吸收。它能抑制破骨细胞功能，诱导巨噬细胞凋亡以及抑制破骨细胞前体细胞分化［26,27］。 Shanbhag AS等［28］将狗分为3组，分别作人工股骨头置换术，术中第2、3组加入了磨屑，第1组未加，而第3组给予阿仑膦酸钠治疗，每天1次，直到处死，结果X线片发现，第3组狗持续24周没有发生溶骨反应，而第2组出现了明显的骨吸收与骨溶解。Hennigs等［29］研究不同剂量阿伦膦酸钠对非骨水泥固定股骨假体周围BMD的影响。认为每天服用阿伦膦酸钠20mg，持续10周可以有效阻止假体周围骨量的丢失。同样在骨水泥固定的股骨假体中，阿伦膦酸钠也产生影响，Nehme等［30］研究阿伦膦酸钠联合钙剂和安慰组单纯使用钙剂对假体周围骨量影响，发现使用阿伦膦酸钠联合钙剂从术后第3个月骨量逐渐增加，而对照组在骨量丢失半年后骨量才开始增加。
2.2人工髋关节假体形态的设计关于股骨柄设计中究竟采用有领结构还是无领结构的争议一直存在［31］，有领结构的股骨柄可有效防止假体下沉，避免截骨面产生失用性骨质疏松，保证假体旋转中心的位置，但柄的远端容易产生松动和摆动，加剧了柄的应力遮挡，并最终导致置换失败而不得不进行翻修手术；无领结构的股骨柄在假体植入后可以自动下沉，保证假体与髓腔的紧密贴合，能有效保证股骨柄植入后的长期稳定性，但在截骨面上容易产生失用性骨质疏松，而且过量下沉会导致双下肢不等长。提高假体柄-骨的接触面积可以从三方面增加柄-骨的稳定性。（1）减少接触骨组织的压强、防止力的集中，进而降低骨组织的机械性变形及骨溶解，及由此产生的假体松动下沉，同时，增加接触面积本身即可增加其稳定性，延长假体的寿命。（2）提高柄-骨接触面积所带来的假体初期稳定，将减少假体-骨间的运动，利于周围骨组织长入假体微孔而获得长期的生物学固定［32］。（3）由于骨是活的组织具有再生能力，且有研究证明骨组织可以跨越假体-骨间<1mm的间隙［33］。说明接触面积越大，能取得生物学固定的面积越大，远期稳定性越强。所以较好的假体设计应保证假体与髓腔的紧密贴合、提高假体与骨的接触面积，同时符合人体生物力学。
2.3人工髋关节假体的材料假体磨损产生颗粒，能引起局部骨溶解，造成假体松动。因此，减少磨损及磨损颗粒的生物学反应是提高人工关节置换远期疗效的有效途径之一。近年来随着假体材料的不断改进，如近年应用日益增多的陶瓷-陶瓷、陶瓷-超高分子聚乙烯、第二代金属-金属假体等。Hasegawa等［34］采用氧化铝陶瓷股骨头聚乙烯髋臼关节假体进行全髋关节置换术39例，随访10～16年发现，松动率很高，有6例翻修。Mochida等［35］对陶瓷-陶瓷、陶瓷-聚乙烯全髋假体周围组织进行观察并分离后发现，各种颗粒都存在，但陶瓷-陶瓷假体所产生的颗粒比陶瓷-聚乙烯要少。Wagner等［36］用金属-金属非骨水泥型髋关节假体对78例病人进行置换，平均随访60个月，结果发现金属-金属假体确实减少了假体的磨损。第二代金属-金属的人工髋关节磨损率低，其产生的磨损颗粒直径平均为0.08μm，很少引起巨噬细胞的反应，其远期松动率低于金属-聚乙烯。另外陶瓷-陶瓷假体和陶瓷-金属假体能很大限度地减少磨损颗粒的产生。
2.4松动后的翻修人工关节置换后的无菌性松动导致了难以耐受的疼痛和松动引起的进行性骨丢失时，翻修则成为了必要的选择。在人工关节翻修时，骨水泥应用广泛。而生物活性骨水泥(CaO-SiO-P2O5-MgO-CaFr粉末和二酚甘油甲基丙烯酸树脂组成)具有相当高的压缩弯曲和可拉伸性，在体内能与骨在4~8周内直接连接，且假体固定强度随着时间的延长而增加［37］。Murrakami等［38］在对狗的股骨端松动假体翻修时,运用重组DNA产生的人类骨形态发生蛋白-2(BMP-2)与可降解的多聚双旋乳酸胶二氧聚乙二醇结合。将这种聚合体植入股骨中份松动骨缺损处，l2周后，缺损处被修复。因而这种载荷BMP-2的聚合材料的应用在骨丢失的翻修中，提供了新的模式。
3小结
髋关节手术的方法、假体安装的技术及关节负重引起的假体与宿主骨之间的微动等机械性因素可能是人工髋关节假体松动的启动因素，而生物学因素-磨损颗粒可能调节着人工髋关节假体松动的后期过程，因此对机械性和生物学因素的研究可能会揭示人工髋关节假体松动的奥秘。同样通过对宿主骨质量的提高及对假体设计和材料的研究进一步深入，可以更好地预防和治疗髋关节假体的松动。
【参考文献】
1 Charnly J．Arthoplasty of the Hip．A new operation．Lancet，1961,1:1130.
2韩艾，罗先正．人工全髋关节的回顾和进展．中华骨科杂志，1994,14(5):314-316.
3T.N.Crotti，M．D．Smith，D．M，Findiay，et al．Factors regulating osteoclast formation in human tissues adjacent to peri-implant bone loss：expression of receptor activator NFkB，RANK ligand and osteopretegerin. Biomaterial S， 2004,25,565-573.
4Harris W H. Osteolysis and particle disease in hip replacement. A review． Acta Orthop Scand, 1994,65(1):l13-123.
5Shang- You Yang，Weiping Ren，Youngsoo Park,et al．Diverse cellu1ar and apoptotic responses to variant shapes of UHMW PE particles in a murine model of inflammation. Biomaterials，2002,23:3535.
6S．Stea， M ．Visentin，D.Granchi， et al． Cytokines and osteolysis around total hip prostheses Cytokine,2000,10:1575.
7Joanne Helen lngram，Martin Stone，John Fisher，et al．The influence of molecular weight，crosslinking and counterface roughness on TNF-alpha production by macrophages in response ot ultra high molecu1ar weight polyethylene particles．Biomaterials，2004,25:3511.
8D. Granchi, G. Ciapetti, I. Arnato, et al． The influence of alumina and ultra-high molecular weight polyethylene particles on osteoblast-osteoclast cooperation. Biomaterials, 2004,25:4037.
9K. Katayama，Hakuhiko Maezawa，Naomi Uesato， et al． Physicochemical and biomechanical examination of surfaces of retrieved polyethylene heads from total hip prostheses with rotating polyethylene head system．J Orthop Sci，2001,6:503.
10Matthews JB，Green TR，Martin H，et al. Comparison of the response of human peripheral blood mononuclear phagocytes from different donors to challenge with model polyethylene particles of known size and dose．Biomaterials，2000，21：2033-2044.
11T. R. Green, J. Fisher, M. Stone, et al. Polyethylene particles of a'critical size'are necessary for the induction of cytokines by macrophages in vitro.Biomaterials， 1998,19:2297.
12Hatton A， Nevelos JE，Matthews JB， et al． Effects of clinically relevant alumina ceramic wear particles on TNF-a production by human peripheral blood mononuclear phagocytes. Biomaterials, 2003,24:1193.
13Alistair PD． Elfick． Simon L． The quantitative assessment of UHMWPE wear debris produced in hip simulator testing：the influence of head material and toughness， motion and loading． Wear，2001, 249:517.
14Porter AE，Taak P，Hobbs LW，et al. Biomaterials，2004,25(21):5199-5208.
15Parvizi J，Sharkey PF，Hozack WJ，et al. J Bone Joint Surg Am，2004,86(4):783-786.
16Rosenthall L，Bobyns DJ，Tamer M．Periprosthetic bone densitometry of the hip; influence of prosthetic design and hydroxyapatite coating on regional bone remodelling. International Orthopaedics，1999,23:325-329.
17Boden H, Adolphson P, Oborg M．Unstable versus stable uncemented femoral stems: a radiological study of periprosthetic bone changes in two types of uncemented stems with different concepts of fixation．Arch Orthop Trauma Surg，2004, 124:382-392.
18Fukunishi S．The bone-implant-interface：An experimental study on the effects of micro-motion．Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi，1995,69:53-63.
19Neale SD，Athanasou NA．Cytokine receptor profile of arthroplasty macrophages，foreign body giant cells an d mature osteoclasts．Acta Orthop Scand，1999,70:452-458.
20蔡胥,王继芳,胡永成，等．人工关节磨损颗粒激活骨-假体界面巨噬细胞生物学机制探讨．中华外科杂志，1999,37(1):53-56.
21LiTF，Xu JW ，SantavirtaS，et al. Expression of vitronectin and its integrin receptors in the synovial membrane-like interface tissue from aseptic loosening of total hip replacement．J Rheumatol，2000,27:727-734.
22Dowd JE，schwendeman LJ，Macaulay W，et al. Aseptic loosening in uncemented total hip arthroplasty in a canine model．Clin Orthop，1995,319:106-121.
23Goodman SB，Huie P，Song Y，et al．Loosening and osteolysis of cemented joint arthroplastios．Clin Orthop，1997,337:149-163.
24Walker P S, Robertson D D. Design and fabrication of cementless hipstems. Clin Orthop, 1988,235:25-33.
25Perks C，Heller M，Wilke K，et al．Surgicat approach influences pefiprosthetic femoral bone density．Clin Orthop Relat Res，2005, 432:153-159.
26Huk OL,Zukor DJ,Antoniou J， et al．Effect of pamidronate on the stimulation of macrophage TNF-a release by ultra-highmolecular-weight polyethylene particle：a role for apoptosis ．A Orthop，Res, 2003,21:81-87.
27Pandey R，Quinn JM，Sabokbar A, et al．Bisphosphate inhibition of bone resorption induced by particulate biomaterialassociated macrophage．Acta Orthop Stand，1996,67:221-228.
28Shanbhag AS，Hassehnan CT，Rubash HE，et al．Inhibition of wear debris mediated osteolysis in a canine total hip arthoplasty model．Clin Orthop，1997,344:33-39.
29Hennigs T，Arabmotlagh M，Schwarz A，et al．Dose-dependent prevention of early periprosthetic bone loss by alendronate．Z Orthoplhre Grenzgeb，2002,140:42-47.
30Nehme A，Maalouf G，Tricoire JL，et al. Effect of alendranate on periprosthetic bone loss after cemented primary total hip arthroplasty：a prospective randomized study．Rev Chir Orthop Reparatrice Appar M0t，2003,89:593-598.
31吕厚山.人工关节外科学.北京：科学出版社，1998，17-38.
32Harvey E J，Bo byn J P，TanzerM ， et al． Effect of flexibility of the temoral stem on bone-femodeling and fixation of the stem in a canine total hip arthroplasty model without cement． J Bone Joint Surg (Am)，1999,81:93-107.
33Cameron HU. Bone Implant Interface. St. 1ouis，Missouri． Mosby-Year Book, Inc， 1992, 98:120.
34Hasegawa M， Ohashi T， Tani T， et al． Acta Orthop Scand．2001,72(5):449-456.
35Mochida Y. Boehler M. Salzer T, et al．C1in Orthop，2001,389:113-125.
36Wagner M, Wagner H. Clin Orthop．2000,379:123-133.
37T．Yamamuro，T．Nakamum，H．Iida，et al．Development of bioactive bone cement and its clinical applications．Biomaterials，1998,19:1479-1482.
38Marumichi Murakami，Naoto，Jun Takahashi，et al．Repair of a proximal bone defect in dog using a porous surfaced prostheses in combination with recombinant BMP-2 and asynthetic polymer carrier．Biomaterials，2003,24:2153-2160.
(编辑：李木)
作者单位：200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院骨科