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【摘要】 糖尿病微血管病变是糖尿病（DM）常见的并发症之一。有的糖尿病患者病程很长而且血糖控制不良，但随访过程中未发生糖尿病微血管病变或病变程度很轻。有些患者病程较短而且血糖控制良好，但仍然发生严重的糖尿病微血管病变。其发生具有明显的家族聚集性，主要是由遗传基因易感性不同所致。
【关键词】 糖尿病微血管病变；多态现象（遗传学）
Advances on the research of the diabetic microangiopathy related genetic polymorphism
SUN MU.Department of lnternal Medicine,Ophthalmopathy Hospital,Beijing 100040,China
【Abstract】 Diabetic microangiopathy is one of the most serious complications of diabetes mellitus. Some patients have a long course of disease and poor control of blood glucose, but they do not have diabetic microangiopathy or only show slight pathological changes after a long term follow-up. Other patients only have a short term disease and well control of blood glucose, but they develop serious proliferative diabetic microangiopathy. The patients have a positive family history. This phenomenon may relate to various genetic liabilities.
【Key words】 diabetic microangiopathy； polymorphism（genetics）
微血管病变是糖尿病（DM）的特征性并发症，主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织，其中尤以糖尿病肾病（DN）和糖尿病视网膜病变（DR）为重要。微血管病变的发生发展与DM病程和血糖控制程度有关。但也有长期血糖控制不良的患者却没有严重的微血管病变，说明其发病具有明显的遗传异质性，与多种危险基因密切相关。现将近几年糖尿病微血管病变易感基因的研究作一综述。
1 与糖脂代谢有关的基因
1.1 醛糖还原酶（AR）基因 AR是多元醇通路的第一限速酶，AR激活后生成大量山梨醇，造成细胞结构的破坏，导致微血管病变发生。AR基因位于7q31～35。Petrovic发现AR基因的Z-2等位基因可能是DR的易感基因，Z+2等位基因是保护性基因［1］。Gose等认为Z-2等位基因可能是DN的易感基因，Z+6等位基因是保护性基因［2］。
1.2 对氧磷酶（PON）基因 PON是一类芳香酯酶，PON可降低低密度脂蛋白（LDL）的过度氧化，从而保护组织免受氧化破坏。有三种基因组成PON基因家族，分别被命名为PON1、PON2、PON3。研究发现PON2基因的C311S多态性与早期DN有关［3］，DR的发生可能与PON2基因A14 8G的多态性有关［4］。
1.3 β3－肾上腺素受体（β3－AR）基因 β3－AR可调节微循环血量，激活后可增加皮肤和胰岛血流。还可介导脂肪分解，调节能量代谢。β3－AR基因64位点的色氨酸突变为精氨酸可能影响肾脏微循环血流，与DN有关。但该基因突变与DR的发生及发展无显著性相关［5］。
1.4 葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）基因 GLUT1是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，可通过多种机制导致糖尿病肾病的发生，目前研究发现GLUT1基因的多态性与2型糖尿病的易感性和进展相关，GLUT1基因的第2个Xbal酶切位点的点突变与DN发生有关［6］。
1.5 载脂蛋白（ApoE）基因多态性 ApoE是血浆脂蛋白的重要组成部分，在脂代谢中起重要作用。该基因位于19p， ApoE基因的ε2等位基因多态性可能是DN的危险因素。ApoE基因突变引起的脂代谢紊乱可能与DN有关［7］。Nisi等对日本2型糖尿病患者研究发现，具有ε4基因型患者发生DR的比例明显高于其他基因型患者，是DR的危险因素［8］。
2 肾素－血管紧张素系统（RAS）的基因
RAS系统是影响血管舒缩的主要因素，还参与微血管结构的修复与维持。大量研究已证明RAS对DN的影响，与DR的发生也密切相关。RAS基因是糖尿病微血管病变研究中最受重视的候选基因之一，其级联反应效应过程中共有4个关键基因。
2.1 肾素基因（REN）基因 REN基因位于染色体1q32，目前对其研究较少。有研究发现1型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高，REN基因第一基因区的多态性与DN有关，但关系较小［9］。
2.2 血管紧张素原（AGT）基因 AGT基因位于染色体1q42～43。有两个多态位点：AGT-M235T和AGT-T174M。对上海汉族人的基因分析可见AGT-M235T与DN的相关性［10］，但德国学者通过对大样本的研究未能证实M235T与DN发病的相关性［11］。
2.3 血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）基因 ACE升高肾小球内压，造成早期肾脏损害。ACE基因位于染色体17q23，ACE基因的DD型和等位基因D是DN的易感因素，也是加速DN进展的高度危险因素［12］。许岚［13］等发现DR与ACE基因多态性显著相关。
2.4 血管紧张素受体（AGTⅠR）基因 AGTⅠR基因位于染色体3q21～25，目前尚未见到国外AGTⅠR基因多态性与DN相关性的报道。我国学者发现DN患者AGTⅠR基因的AC型及C等位基因的频率高于无肾病的糖尿病患者［14］。
3 与血流动力学相关的基因
3.1 内皮素－1（ET－1）基因 ET－1是迄今已知体内最强的血管收缩物质。DM患者ET－1及其受体代偿性高表达，促进肾系膜细胞增生、肾小管间质细胞增生肥大。陈明等研究发现，高糖刺激下培养的系膜细胞ET－1mRNA表达增强，并提高ET－1启动子活性［15］。
3.2 一氧化氮合酶（NOS）基因 NOS作用于L-精氨酸生成NO，NO可使血管舒张，保护血管内皮不受损伤。Frost等发现1型糖尿病患者中内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）基因第4内含子为b/b型者，其DR的发生率比a/a和b/a基因型者明显升高［16］。Shimizu等研究发现eNOS基因启动子T786C基因点突变及第4内含子a/b多态性与DN发病密切相关［17］。
3.3 纤溶酶原激活物抑制物－1（PAI- 1）基因 PAI- 1是纤溶途径中的重要调节因子。其活性增加可促进细胞外基质沉积和肾小球硬化。目前发现PAI- 1基因启动子区4G/5G基因多态性与DN相关，刘仕群等发现4G/4G基因型广东汉族2型糖尿病人易发生DN［18］。Nagi等研究印第安人2型DM患者，发现4G/4G、4G/5G基因型者合并DR明显增加［19］。
3.4 心房利钠多肽（ANF）基因 心房利钠多肽是内源性血管活性肽，具有强大的利钠、利尿、扩张血管、降低血压的作用，可影响肾脏的血流动力学。Nannipieri等研究ANF基因C/T多态性发现，DN患者C等位基因频率升高［20］。
4 与蛋白质代谢有关的基因
这方面的研究较少，现有研究集中于亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因。MTHFR基因位于染色体1p36.3上，C667T位碱基突变后可造成高同型半胱氨酸血症，造成血管内皮损伤。Neugebauer等研究发现日本并发肾病的DM患者C667T碱基突变显著高于不伴肾病者［21］。但也有报道在波兰人、德国人MTHFR基因C667T碱基突变与DN无关。我国学者研究认为T型等位基因与DR的发生密切相关［22］。
5 基质金属蛋白酶－9（MMP-9）基因
MMP-9可降解Ⅳ型胶原，影响细胞外基质蛋白代谢。刘丽梅等发现MMP-9基因（AC）n二核苷酸重复序列多态性与DN密切相关。AC23等位基因可能DN的易感因素［23］。彭惠等发现糖尿病苍鼠视网膜中MMP-2mRNA表达呈升高趋势，说明基质金属蛋白酶也参与DR的发病［24］。
6 维生素D受体（VDR）基因
目前VDR基因与DR的研究已成为热点。维生素D可通过抗炎、抗氧化、抑制增生等途径保护视网膜。现已证明TaqⅠ酶切位点多态性与严重DR有关。ForkⅠ酶切位点第一密码子点突变可降低VDR的转录活性，加速DR的发生与发展［25］。
7 血管内皮生长因子（VEGF）基因
VEGF是一种重要的血管因子，VEGF转录的增加可以诱发内皮细胞增殖，血管通透性增加。Awata等发现VEGF基因的5’-非翻译区的C（-634）G基因多态性与DR的关系密切，C等位基因在DR患者的表达明显高于非DR患者［26］。
8 其他与糖尿病微血管病变相关的基因
近年来还发现凋亡相关基因bcl-2、bax、IL-18、STAT-5等基因均与DR发生有不同程度相关。在DN发生时表达上调的新基因有TGF-β促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基因、连接组织生长因子基因等。
尽管糖尿病微血管病变相关基因的研究取得了一定进展，但目前研究的结论在不同人种、不同类型糖尿病患者中并不完全相同，甚至还有相互矛盾之处。迄今为止，对糖尿病微血管病变的病因学者们并未形成一致的看法。相信随着新技术、新理论的涌现，糖尿病微血管病变易感基因的研究会取得突破性进展，揭示其遗传本质。
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作者单位：100040 北京，中国中医科学院眼科医院内科