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【摘要】 目的 对进行过根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）治疗而失败的患者，应用含铋剂、质子泵抑制剂的四联疗法和中医药联合补救治疗并观察根除疗效。方法 120例H.pylori阳性患者随机分成两组，每组60例；对照组应用奥美拉唑20mg，胶体次枸橼酸铋钾240mg，阿莫西林1000mg，呋喃唑酮100mg，均bid，共7天；而治疗组除应用对照组药物外，同时服用中药14天，观察上腹痛、反酸、饱胀感、嗳气等症状缓解情况，并在补救治疗结束1个月后复查胃黏膜快速尿素酶试验和组织学染色或查14碳-尿素呼气试验，观察其根除率。结果 治疗组有58例完成治疗，其中有53例H.pylori转阴，根除率按意图治疗（ITT）和试验方案（PP）分析分别为88.33%（53/60）和91.38%（53/58），对照组有55例完成治疗，其中有48例转阴，根除率按意图治疗（ITT）和试验方案（PP）分析分别为80.00%（48/60）和87.27%（48/55），两组间比较差异有显著性（P<0.05）。治疗后两组症状缓解率分别为94.83%（治疗组）和83.64%（对照组），两组间比较差异有显著性（P<0.05）。结论 对H.pylori根除治疗失败的患者，应用四联疗法和中医药联合补救疗法不仅能获得较高的H.pylori根除率，改善临床症状也有良好作用，且副反应较小，值得临床推广。
【关键词】 幽门螺杆菌；四联疗法；中医药；联合疗法；补救治疗
The effects of rescue therapy with quadruple regimen combining traditional Chinese medicine for Helicobacter pylori eradication
HUA Zhi-min，MA Zhong-qin，TONG Bei-li,et al.Shanghai Zhabei Traditional Chinese Medical Hospital，Shanghai 200072，China
【Abstract】 Objective To compare the efficacy and tolerability of rescue therapy for eradicating Helicobacter pylori （H.pylori） with quadruple regimen and traditional Chinese and western medicine combination therapy after treatment failure of triple regimen. Methods 120 patients with H.pylori infection were randomized to receive colloidal bismuth subcitrate 240mg，omeprazole 20mg，amocillim1000mg，furazolidone100mg bid for7day（western medicine group, n=60）and to receive the same medicine add traditional Chinese medicine for 14day（traditional Chinese and western medicine group, n=60）.Observing the efficacy of the clinical symptoms，at least four weeks after completion of the therapy，the 14C-urea breath test（UBT）was performed to evaluate the success of H.pylori eradication. Results 58 patients in traditional Chinese and western medicine group and 55 patients in western medicine group finished the treatment.By intention-to-treat（TTI）analysis and per-protocol（PP）analysis，the H.pylori eradication rates of traditional Chinese and western medicine group were88.33%（53/60）and91.38%（53/58），and western medicine group were80.00%（48/60）and87.27%（48/55），there was significant difference between the two groups（P<0.05）. The effective rate of symptoms were94.83%（48/60）and83.64%（46/55）（P<0.05）.Conclusion Quadruple regimen combining traditional Chinese medicine as rescue therapy has a high H.pylori eradicating rate for treatment failure of triple regimen.
【Key words】 Helicobacter pylori； quadruple regimen； traditional Chinese medicine；combination therapy； rescue therapy
幽门螺杆菌（H.pylori）是慢性活动性胃炎的病原菌，是消化性溃疡的重要致病因子，也是胃癌发生的一个危险因子。尽管临床上已有很多有效的H.pylori根除方案，但仍有10%～30%的患者经推荐的根除方案治疗后，H.pylori仍未转阴，其原因主要与菌株对抗生素耐药相关［1］。因此有必要进行再根除治疗，即补救治疗（rescue therapy），我们应用奥美拉唑、胶体次枸橼酸铋钾、羟氨苄青霉素、呋喃唑酮四联疗法联合中医药治疗根除失败的病例，取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 治疗对象 证实有H.pylori感染并且经过一次或一次以上的正规根除治疗，经复查表明治疗失败的患者共120例，男43例，女77例，年龄20～75岁，平均年龄（46.5±11.7）岁。将患者随机分成两组,每组60例。四联疗法联合中医药治疗组（以下简称治疗组）男21例，女39例，年龄20～74岁,平均年龄（46.3±11.4）岁;单用西药四联疗法组（以下简称对照组）男22例，女38例，年龄22～75岁,平均年龄（46.8±12.2）岁,两组在性别、年龄、疾病等分布上差异无显著性。
入选标准：因H.pylori 感染经过根除治疗后复查证实仍有感染的患者，年龄在20～75岁之间。并排除以下情况：消化道肿瘤、胃部手术史、有严重心肝肾病者、妊娠和哺乳期女性。补救治疗前4周无抗生素和（或）铋剂应用史。
1.2 治疗方法 选择符合要求的患者并随机分成两组，一组用西药四联疗法，另一组用四联疗法加中药方案。治疗前及治疗后每周就诊1次，记录临床症状及不良反应主诉。治疗完成四周以后再复查两组的H.pylori根除率。治疗前后分别查血、尿常规及肝、肾功能指标各1次。
1.3 治疗方案
1.3.1 西药方案 奥美拉唑（商品名信奥，上海信谊药厂生产）20mg，胶体次枸橼酸铋（商品名果胶铋，山西安特生物制药股份有限公司生产）240mg，羟氨苄青霉素（商品名阿莫西林，昆明贝克诺顿制药有限公司生产）1000mg，呋喃唑酮（商品名痢特灵，上海利生制药厂生产）100mg，每日2次共7天 。
1.3.2 中药方案 黄芪15g，白术10g，白芍10g，茯苓10g，丹参10g，黄芩10g，枳实10g，陈皮10g，半夏6g，黄连3g，甘草6g，每日1次共14天。
1.4 疗效观察指标
1.4.1 H.pylori根除率 补救治疗前行胃镜检查，取胃黏膜活检标本做快速尿素酶试验（RUT）和切片Giemsa染色组织学检查，或查14碳-尿素呼气试验（14C-UBT）。如RUT和组织学检查2项阳性、或14C-UBT阳性者定为有H.pylori感染。补救根除治疗至少1个月后复查，如胃黏膜快速尿素酶试验（RUT）和组织学检查2项阴性、或14C-UBT阴性定为H.pylori已根除。
1.4.2 临床症状观测 以上腹痛、反酸、饱胀感、嗳气分项统计，程度以无、轻（需要提醒能意识到症状的存在）、中（意识到症状存在但日常生活未受到影响）、重（症状存在并影响日常生活）4级评定，凡治疗后降低1级为有效，降低2级或2级以上为显效。
1.4.3 不良反应比较 同时对两组用药的不良反应进行比较，取其中常见的4个副作用 （中上腹不适或隐痛、恶心、头晕、皮疹）进行症状分级，0级为无副作用，1级为有轻微副作用，2级为有较严重副作用但完成全部疗程，3级为副作用严重未完成全部疗程。
1.5 统计学处理 两组H.pylori根除率均按意图治疗（intention-to-treat，ITT）和试验方案（per protocol，PP）来进行分析，两组之间H.pylori根除率比较用t 检验，临床症状改善和不良反应发生用卡方检验来比较。
2 结果
2.1 H.pylori根除率 治疗组中有58例完成治疗，结果共有53例H.pylori转阴，根除率按意图治疗（ITT）分析为88.33%（53/60），按试验方案（PP）分析为91.38%（53/58），对照组中有55例完成治疗，结果共有48例转阴，根除率按ITT分析为80.00%（48/60），按PP分析为87.27%（48/55）;两组间比较差异有显著性（P<0.05）。
2.2 症状改善情况 治疗后两组各项临床症状均有显著改善,其中治疗组症状总积分由治疗前的10.27±3.04下降至治疗后的4.83±3.56，治疗前后症状改善相比，差异有非常显著性（P<0.01）；对照组症状总积分由治疗前的9.98±3.53下降至治疗后的6.32±4.21，治疗前后症状改善相比，差异亦有显著性（P<0.05）。治疗组症状改善总有效率显著高于对照组，组间比较差异有显著性（P<0.05）（见表1）。 表1 临床症状改善情况注：与对照组相比，*P<0.05
2.3 不良反应 治疗组有7例出现不良反应（7/58，12.09%），对照组有13例出现不良反应（13/55，23.64%）,但能耐受，未影响治疗，且疗程结束后自行消失（见表2）。治疗前后血、尿常规及肝、肾功能指标均无异常改变。表2 不良反应发生 注：与对照组相比，*P<0.01
3 讨论
H.pyloyi 感染是人类最常见的慢性感染之一,国际上共识意见推荐必须根除慢性活动性胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤等疾病的H.pyloyi感染。经过20多年的努力，H.pylori的根除疗法已在临床上得到广泛应用，使胃黏膜炎症明显好转，消化性溃疡得到治愈并使其复发率从高达70%～90%下降到5%～6%以下，也阻止或延迟了胃黏膜从炎症-萎缩-肠化-不典型增生-癌变的恶性进展［2，3］。虽然国际上推荐的一些方案H.pylori根除率曾达到90%或以上，但随着应用时间的延长，这些方案的疗效有一定程度的下降，根除治疗的失败率在逐步上升。根除治疗失败的原因很多，包括患者的依从性、H.pylori菌株、治疗方案的不同等，其中H.pylori对抗生素的耐药是造成治疗失败的主要因素，H.pylori对甲硝唑的耐药率已达30%～70%，含甲硝唑的三联疗法对耐甲硝唑的菌株的根除率比敏感菌株平均低30%。H.pylori对克拉霉素的耐药率也呈上升趋势，与菌株23S核糖体RNA（rRNA）基因V区A2143G、A2144G、A2143C突变有关，由于克拉霉素抗H.pylori作用大，故对其耐药的菌株根除率仅为25%～50%［4］。
欧洲Maastricht2-2000共识报告推荐应用的补救根除方案是含质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的四联疗法，即PPI加上以铋剂为基础的经典三联疗法（铋剂、四环素、甲硝唑）不仅是欧洲也是国际上H.pylori治疗失败后补救治疗的共识意见［5］，对根除H.pylori具有重要的指导意义。但由于H.pylori对甲硝唑的耐药率在中国已高达50%～70%，故我们用呋喃唑酮来替代甲硝唑，这是因为呋喃唑酮抗H.pylori作用较强，而且很少有H.pylori对其耐药，虽然呋喃唑酮和甲硝唑同属硝基杂环类和硝基芳香族化合物，但引起甲硝唑耐药的主要原因为对氧不敏感的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）硝基还原酶（RdxA）的编码基因（rdxA）突变失活，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）黄素氧化还原酶（FdrA）的编码基因（fdrA）突变和铁氧化蛋白类似物（FrxB）的编码基因（fdxB）突变可增加其耐药性;而rdxA、fdrA、fdxB基因突变的菌株仍对呋喃唑酮敏感，故呋喃唑酮替代甲硝唑可获得较好的疗效，也符合2003年我国桐城会议的共识意见［6］。虽然四环素的耐药率较低，但其副反应较严重，患者依从性差，在我国临床已很少应用，而H.pylori对阿莫西林的耐药率仍非常低，其副反应相对也较少，故用阿莫西林替代四环素患者更易接受。铋剂有防止和克服H.pylori对抗生素耐药的作用，并能直接杀灭H.pylori，在根除H.pylori的联合疗法中具有独特的重要地位。PPI能抑制H.pylori的尿素酶活性而抑制其生长，还能抑制胃酸分泌，使抗生素活性增加，与抗生素合用有很好的协同作用［7］。虽然呋喃唑酮的不良作用是与应用的剂量成正比的，7天疗法中总量仅1.4g，应该是比较安全的，但其副反应还是较严重的，而4种药物联合应用更易发生不良反应，特别是疾病急性发作期，应用药物联合根除治疗可能会更加重患者的临床消化道症状，造成患者依从性降低，使H.pylori根除率下降［8］。
我国的中医药博大精深，是今后根除H.pylori治疗的一个研究方向，符合我国中西医结合的国情。经过中、日等国的专家研究，已经发现在中草药中有许多抗H.pylori的药材（如黄连、丹参、连翘、乌梅、黄芩等），但单味药物的抑菌率均较低。临床研究证明H.pylori感染与中医证型关系中以脾胃湿热和脾胃气虚较为密切，在中医病因学中“邪气”包含致病微生物，具有传染性，其中的湿热邪气发病呈隐匿性、渐进性和反复性，这与H.pylori感染的胃病临床表现很相似，表明湿热邪气-脾胃湿热-幽门螺杆菌感染之间的关系，既湿热适宜H.pylori的生长和繁殖。中医传统理论认为“邪之所凑，其气必虚”，故脾胃虚弱，正气不足者也易感染H.pylori，而H.pylori感染使脾胃虚弱更为严重［9，10］。故我们在应用西药四联疗法根除H.pylori的同时，联合应用以中药黄芪建中汤为主加上一些抗H.pylori的中药组成复方制剂，方中黄芪补中益气、托毒生肌以固本，芍药、甘草和中缓急止痛，陈皮、半夏、茯苓行气利湿、降逆和胃，白术健脾化湿，黄芩、黄连燥湿清热又有抗H.pylori的作用。现代药理研究表明，黄芪能促进机体免疫功能，增强网状内皮系统的吞噬作用，还能提高人体白细胞诱生干扰素的能力，对清除H.pylori具有特殊作用；黄连有很强的杀灭H.pylori作用，有降胃酸、预防溃疡、抗炎作用；甘草、茯苓具有保护胃黏膜、促进粘液生成、吸附胃酸等作用，配合陈皮也有杀灭H.pylori作用；白术可增加胃黏膜血流量，改善局部血液循环，促进炎症吸收功能［11，12］。本研究结果显示联合中医药治疗一方面能增加H.pylori补救治疗的根除率，另一方面也能显著改善患者的临床症状和西药的副作用。
我们应用四联疗法联合中医药治疗原H.pylori根除治疗失败的患者，取得了较好疗效，与单纯西药组相比，不仅H.pylori根除率显著提高，临床症状也有更多改善，药物的副反应明显减少，患者依从性增加，使难治性H.pylori感染的根除有了更多选择，值得临床推荐。
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作者单位：200072 上海，上海市闸北中医医院