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【关键词】 遗传性非息肉性结直肠癌 诊疗进展
遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占5%～10%,其中遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）也称Lynch综合征,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,约占全部结直肠癌的1%～5%。HNPCC在我国并未引起足够的重视,常常漏诊。随着科学技术的进步以及分子遗传学的快速发展,我国的结直肠癌专家们也开始注意到HNPCC,正确认识HNPCC的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法对有效防治结直肠癌有十分重要的意义。在发现和处理结直肠癌患者的同时,应该想到如何鉴别散发性结直肠癌和HNPCC,因为此病的临床表现及处理与一般的大肠癌有所不同,而且有利于发现患者家族中的现症患者和即将发生的患者,及时采取积极的防治措施,降低结直肠癌的发病率。
1 病因及发病机制
HNPCC在西方国家报道较多,据文献统计,约占结直肠癌的0.3%～5.8%［1］,国内有关HNPCC的报道较少,约占同期收治结直肠癌的2.4%。综合世界各地报道,HNPCC约占所有结直肠癌的1%～5%［2］。目前认为HNPCC的产生和多种因素所导致的错配修复基因（mismatch match repair genes,MMR）基因突变有关。由于HNPCC家族的前几代人患胃癌较多,而胃癌的发生被认为是与饮食习惯关系最密切的恶性肿瘤,所以有人认为:HNPCC和饮食习惯关系最为密切。MMR基因突变使得MMR蛋白表达缺失并造成了DNA重复序列（也称微卫星位点,microsatellites site）的修复错误,从而导致患者DNA出现微卫星不稳定（microsatellites instability,MSI）,MSI是HNPCC的基因标志［3］。文献报道含有MMR基因突变的患者较未突变者更容易发生结肠腺瘤,并且发现年龄提前,腺瘤多位于近侧结肠且较大,多为绒毛状或伴有高度不典型增生等癌前病变表现［4］,而结肠腺瘤恶变是HNPCC家族患者患结肠癌的主要途径。在所有结直肠癌患者中约1%～5%的患者可以检测到MMR基因缺陷［5］。MMR基因是生物进化过程中的保守基因,具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性,维持基因组稳定性,降低自发性突变的功能［6］。但是目前认为单独MMR缺陷不足以引起肿瘤,因为这种缺陷主要通过两条途径促进肿瘤的发生与发展:一个为增加癌基因和抑癌基因的突变率,另一个是某些决定性基因如TGF-βⅡ型受体基因,在MMR缺陷时容易出现复制错误。TGF-βⅡ型受体基因突变在肿瘤的发生发展中是关键的一步。现将与HNPCC相关的MMR基因简介如下。（1）hMSH2是第一个被分离的人类MMR基因,它位于人类染色体2p21-22,其基因组DNA全长约73kb（不包括启动子）,含16个外显子。cDNA全长3111bp,含有2727bp的开放阅读框架（ORF）,翻译后编码一种由909个氨基酸组成的蛋白质［7］。目前已检测到hMSH2的突变为MMR中最易检测的突变,其突变检出率为21%～54%。这种突变主要为单碱基的改变和由于碱基的缺失和插入引起的移码突变,导致下游提前出现终止密码,而使蛋白截断或功能缺失。hMSH2的突变主要位于其后面的外显子上。（2）hMLH1位于3p21-23,其基因组DNA全长约58kb（不包括启动子）,含19个外显子。cDNA有2268bp的开放阅读框架,编码蛋白含756个氨基酸［8］。hMLH1的突变是研究的又一个热点,主要为错义突变和碱基的缺失或插入造成的移码突变及杂合性缺失,导致hMLH1蛋白的改变而使肿瘤发生。（3）Gupla等［9］认为,hMLH6或hMSH3的突变仅导致MMR基因的部分缺失。他们发现新的hMSH2的错义突变可导致hMSH2-hMLH6、 hMSH2-hMSH3依赖的MMR失活。提示了部分hMLH6的突变造成的肿瘤易感性与hMSH2相似。Koladner等［10］认为,hMLH6突变的发生较晚,在有家族史但不符合Amsterdam标准的大肠癌中起作用。（4）Wang等［11］报道,hPMS1及hPMS2的突变比较罕见。hPMSl基因定位于2q31-33,ORF长2795bp，编码的蛋白质含932个氨基酸;hPMS2基因定位于7p22,ORF长2586bp，编码的蛋白质含862个氨基酸;GTBP基因与hMSH2基因相隔1mb，其cDNA长4.2kb，蛋白质分子量为160kd。
2 临床表现
HNPCC的主要表现:（1）常染色体显性遗传,外显率70%～90%。（2）息肉发生率与正常人比较差异无显著性。（3）其基因携带者大肠癌的发病年龄比散发结直肠癌要年轻,多为45岁左右。（4）70%的结直肠癌患者发生在脾曲近端,1/3结直肠癌患者发生在盲肠。同时性或异时性结直肠癌的发生率较高。（5）预后较一般结直肠癌好,5年生存率达65%。（6）癌组织的基因表现为较多的微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI）。（7）常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤,如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾盂输尿管癌、乳腺癌及神经胶质瘤等。我国HNPCC家系的肠外癌中胃癌比例比较大，李智研究中胃癌占肠外癌灶的５０%,而西方国家则以子宫内膜癌为多。造成这种差别的原因可能与当前我国消化系癌谱的分布特点有关。在发现HNPCC之初,西方国家的肠外癌灶中胃癌也占据较大比重,但随着这些国家社会经济饮食习惯的变迁,消化道癌谱也有了明显变化，上消化道癌显著减少，下消化道癌显著增加。由于HNPCC的肠外癌中胃癌的减少，故子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤的比例相对增加了。目前我国也出现了类似于西方的癌谱变化。据此推测，不久的将来我国HNPCC的肠外癌也会出现类似于西方国家的变化规律，值得临床医生对HNPCC家系成员进行相应的检查与随访。
3 诊断标准
目前广泛应用于临床的HNPCC诊断标准为1991年HNPCC国际合作组织（International Collaborative Group On HNPCC,ICGHNPCC）建立的Amsterdam标准I,即时符合以下6条可诊断为HNPCC:（1）家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人。（2）其中至少有1例病人为其他2例的一级亲属。（3）家族中至少在连续两代中发生大肠癌。（4）家族中至少有1例病人的发病年龄低于50岁。（5）排除家族性息肉病。（6）肿瘤需经组织学证实。但此标准过于严格,且不包括大肠外肿瘤的特征,因而会导致大量病例的漏诊。因此,此后又有了新的诊断标准,国内引用较多的是日本大肠癌研究会的修正标准,认为凡符合以下2组标准中任一组者,皆可诊为HNPCC。（1）一个家族中有3例或3例以上为大肠癌病人。（2）家族中有2例大肠癌病人并伴有以下任何情况之一:发病年龄在50岁以下;有右侧结肠癌;有同时或异时多原发大肠癌;有其他器官癌。1999年的AmsterdamII标准进行了修正,将Amsterdam标准I第一条标准改为:家族中至少有3例或3例以上的HNPCC相关的肿瘤病人,包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌及肾盂肾癌。余下几条标准不变。在1996年,美国国家癌症研究院（National Cancer Institute,NCI）为了提高HNPCC的诊断率,针对HNPCC高危患者确定哪些患者应该进行MMR蛋白的免疫组织化学检测或MSI的检测,NCI提出了Bethesda标准,2004年又进行了修订:（1）50岁以前确诊结直肠癌患者。（2）发现同时性和异时性的多原发结直肠癌和与HNPCC相关的肿瘤患者,不论发病年龄。（3）在<60岁的结直肠癌患者癌组织病理检测中观察到MSI-H（microsatellite instabilityh-high,检测到2个或2个以上微卫星位点突变即为MSI-H,一个位点突变则为microsatellite instabilityh-low,MSI-L）表型,肿瘤周围淋巴细胞浸润;Cronh.s病样淋巴细胞反应;黏液或印戒细胞癌;髓样组织分化。（4）在1例或更多的一级血亲诊断出HNPCC相关肿瘤（其中1例确诊年龄<50岁）的家族中发现结直肠癌患者。（5）在2例或更多的一级和二级亲属确诊有HNPCC相关肿瘤（不论发病年龄）的家族中发现结直肠癌患者［12］。但是目前尚没有一个诊断标准可以准确地诊断出所有的HNPCC患者。
4 筛选及随访
首先对结肠癌患者的家谱进行调查,对符合于Amsterdam标准或Bethesda标准的HNPCC可疑患者的肿瘤组织进行MMR蛋白的免疫组织化学或MSI的检测,并进一步进行MMR基因突变的检测,如确有MMR基因的突变,则同时应对其亲属进行MMR基因分析。对家族中所有的MMR基因突变患者均应做长期随访。考虑HNPCC患者结肠癌的发病年龄较轻,建议从20～25岁起行定期的结肠镜检查,及时发现并切除结肠腺瘤,可以降低结肠癌的发生率。因为HNPCC家族患者的结肠腺瘤从发现到恶变的时间间隔约为2～3年,较正常人群的8～10年间隔时间明显缩短［13］,HNPCC国际合作组织建议结肠镜检查应当每2年进行1次［14］。有人比较了两组HNPCC病人每3年作结肠镜检查随访的133例和未经定期随访的118例,发现前者在10年内仅有4.5%患大肠癌,而后者则高达11.2%,差异具有显著性。原因就在于前者定期作结肠镜检查时如发现有结肠腺瘤,则同时切除,因为HNPCC病人早期表现为绒毛状腺瘤,若能及时切除,可减少50%以上的恶变机会。子宫内膜癌是HNPCC家族的结肠外的第二易发癌,因此对于女性患者,HNPCC国际合作组织建议从30～35岁开始每1～2年作经阴道的子宫及其附件超声检查［15］。另有报道认为没有证据证明对于HNPCC家族结肠外其他部位肿瘤（胃、卵巢、小肠、尿道、胰腺和胆道等）的定期筛查会使这些患者获益［16］。
5 治疗
HNPCC病人一生中患大肠癌的可能性约70%～80%［17］，而且HNPCC病人多表现为同时性或异时性的大肠癌,有文献报道15%～20%的病人在诊断时已是同时性多原发癌,对结肠部分切除者随访10年发现40%发生第二癌。因此,有人建议对于HNPCC病人作预防性的结肠次全切除或全结肠切除手术［18］。这与家族性息肉病的处理方法相似。HNPCC的预防性手术主要包括:（1）全结肠切除,回肠和直肠吻合。（2）结肠直肠切除,回肠造口。（3）结肠直肠切除,回肠贮袋和肛管吻合。（4）结肠次全切除。其手术方式的选择主要根据:（1）年龄越大,手术危险性越大,其手术适应证的选择也就更严格。（2）括约肌功能不强者不适于行预防性手术。（3）肠功能紊乱者不适于行预防性手术。（4）无条件作长期随访者,建议行预防性手术。（5）有不适于做结肠镜检查随访的病人（如有结肠巨大憩室）,建议行预防性手术。（6）除非直肠已有病变,一般不建议作直肠结肠切除而建议行全结肠切除,因为HNPCC病人的结肠癌多发生于结肠近端。Rodriguez-Bigas等［19］报道随访71例全结肠切除的HNPCC患者共158个月,认为全结肠切除术后HNPCC患者患直肠癌的几率仅约为1%（其中有8例患直肠癌）。
根据其临床表现,HNPCC病人可分为4类:（1）确诊的结直肠癌病人。（2）大肠腺瘤病人。（3）大肠以外器官的恶性肿瘤病人。（4）单纯基因携带者而无肿瘤表现者。其处理方法颇不相同。新确诊的结直肠癌病人:全结肠切除或结肠直肠切除（回肠造口或回肠贮袋和肛管吻合）,尤其对于年轻、近端结肠有腺瘤的直肠癌病人,因其发生异时性大肠癌的可能性较大,更应行结肠直肠切除。对已行部分结肠切除的结直肠癌病人，大部分文献倾向于进行严格的定期随访,但是预防性手术也可以作为一种选择,如果可能,建议患者接受化学预防药物治疗。对于女性病人,考虑到发生妇科恶性肿瘤的可能性较大,如无生育要求或已绝经,建议同时行子宫双附件切除。大肠腺瘤病人:多发的大肠腺瘤,首选全结肠切除;但对于单发的腺瘤,是否手术及手术方式,目前尚无统一的意见。大肠以外器官恶性肿瘤病人:此类病人的大肠癌发生率与其他HNPCC病人无明显区别。但对于那些已经做了大肠以外器官恶性肿瘤手术的病人,其大肠癌的发生率将增加。因此,只要病人可以耐受,建议在做腹腔或盆腔内肿瘤的同时行预防性全结肠切除,尽管此时的大肠是正常的。对于基因携带者,如家属及本人要求,也可考虑手术。不过要根据各种情况综合考虑。预防性全结肠切除手术是国外学者的统一观点,而且也已应用多年,但在国内,尚未见这种手术方式的广泛开展。
6 展望
国内HNPCC的研究起步较晚，20世纪末才开始出现临床报道，而且病例数偏少。近年陆续有关于HNPCC分子病理检测的报道，但国内研究仍处于各自为政的无序状态，家系收集缺乏标准和质控，MMR基因检测仍停留实验室。尽快建立全国及地区性登记中心，加强协作与交流找到我国临床病理特征、发病机制、检测方法制定适合国情的诊断、治疗、随访规范，使我们在HNPCC研究方面进入国际先进行列。为了更好地了解和治疗HNPCC,需要在以下几个方面作进一步的努力:（1）加强对HNPCC基因型和表现型的研究,大约只有40%～60%符合Amsterdam标准的HNPCC病人发现有MMR基因突变,大量的基因突变有待于发现［18］。（2）研究由不同机制产生的相同表现型。（3）深入研究结肠外恶性肿瘤的发病原因。（4）寻找更好的筛选检测方法和治疗手段（包括对基因携带者行预防性手术），研究更有效的化疗药物。（5）研究为什么HNPCC较一般大肠癌预后好。（6）加强遗传咨询、筛查。（7）加强动物试验研究。目前,对已知MMR在人群中大规模的进行突变测序是难以实行的。因为与HNPCC有关的可能包含多基因和庞杂的突变,而寻找这些突变是费时和昂贵的。如果依据家族史再进行突变测序是一种较好的方法，这样可先对其进行微卫星不稳定性检测,再进行缺陷的进一步分析。相信随着MMR基因研究的深入及分子生物技术的发展,利用HNPCC研究的新成果，人们不仅可进一步探讨的癌变机制,并可建立起检测HNPCC基因突变的简单、快速、特异性强、敏感性高的基因诊断技术,对提高大肠癌的早期诊断率和治愈率、提高人口素质具有很重要意义。
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作者单位：301600 天津，天津市静海县医院外二科