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The relationship between side effects of quetiapine and serum concentration in schizophrenia
Hu Lei，Tang Maoqin，Cao Bingyu，et al
Shangdong Mental Health Center，Jinan250014.
【Abstract】 Objective To explore the relationship between side effects of quetiapine and serum concentration in schizophrenia.Methods Seventy schizophrenics treated with quetiapine were included in the study.Treatment e-mergent symptom scale（TESS）was used to assess side effects before and at week1，2，4，8after treatment.Serum quetiapine concentration was determined with high performance liquid chromatography in the next day following the clinical assessment.Results The highest incidence rate of side effects was tachycardia（34.28%）and the lowest one was EPS（2.85%）.Gainingweight（15.71%）and losingweight（18.57%）both emerged.Serum concentration had significant positive correlation with TESS score at the fourth weekend when serum concentration was stable，but the in-cidence rates of side effects had no significant difference in different serum concentration.Conclusion Side effect is close related to serum concentration.The determination of serum concentration has important value to evaluate safety of the drug.
【Key words】 quetiapine serum concentration side effects correlation
喹硫平是多受体作用的新型抗精神病药，其治疗精神分裂症的肯定疗效已有许多报道 ［1～9］ 。随着其临床应用和研究的深入，人们在关注其疗效的同时，愈来愈重视药物安全性的研究，但迄今为止，有关喹硫平（思瑞康）的血药浓度与不良反应的研究还少有报道，本研究通过对喹硫平血药浓度与临床效应的测评，重点探讨喹硫平治疗精神分裂症患者的血药浓度与不良反应及两者间的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 为山东省精神卫生中心2002年3月～2003年2月住院病人，年龄在16～60岁;符合CCMD-3精神分裂症诊断标准;阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥60分（1～7分制）;排除躯体和神经系统疾病;家属及患者知情同意，符合上述标准76例病人，脱落6例占8.5%（3例因不良反应情绪激越，监护人要求退出），资料完整者70例，其中男性38例（占54.29%），女性32例（占45.71%），首发34例占48.57%，复发36例（占51.43%），平均年龄（28.29±9.85）岁，平均病程（4.83±1.43）年，病期（1.22±0.81）年。
1.2 方法 服用非实验药物的患者经3～7天的清洗期，清洗期内可服用喹硫平安慰剂。70例受试患者均服用由阿斯利康公司提供的同一批号的药物。剂量个体化，10天内将喹硫平加至临床医生根据病情和耐受性认为合适的剂量，其范围在250～600mg/d，按1:1分配于午、晚两次服用，不良反应明显者适当缓慢加药，所有患者均在治疗的14天内加至治疗量，然后保持此剂量至治疗结束。
1.3 血药浓度测定 （1）仪器:Beckman System Gold高效液相色谱仪，Hypersil ODS-C 18 色谱柱。（2）条件，流动相:甲醇;检测波长254nm;（3）血药浓度检测:于入组后的第1、2、4、8周末晨7时抽肘静脉血做血药浓度测定;（4）血药浓度测定方法:血清最低检测浓度为17.5ng/ml;回归方程为:Y=195.6X±21.9;（r=0.9920），在50～500ng/ml范围内线性关系良好。100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml的回收率分别为101.24%、100.83%和99.34%，变异系数5.28%、4.23%和6.20%。
1.4 疗效和安全性评定 （1）研究人员:研究组包括10名医师，临床工作8年以上，经培训后各项评定一致性良好（kappa值=0.87），（2）工具:采用阳性与阴性症状量表（PANSS）、临床疗效总体量表（CGI）和副反应量表（TESS），于治疗前和治疗后的第1、2、4、8周末进行疗效和安全性评定。
1.5 统计学分析 采用SPSS11.0统计软件包进行统计分析。选用一般统计学描述、方差分析和相关性分析等。
2 结果
2.1 不良反应发生率 按TESS条目（实验室检查除外），发生率最高的不良反应为心动过速（34.28%）和体重减轻（21.43%），发生率最低为静坐不能（2.85%），后者与服药的时间和剂量无关，头痛、失眠、嗜睡，多发生在用药早期。活动增多、兴奋或激越多发生在剂量增加（250～300mg/d）时，各种不良反应严重程度多为轻度，病人多能耐受或对症处理后缓解（见表1）。实验室检查异常的发生率:心电图异常者共11例（15.71%），5例为窦性心律不齐（7.14%），1例Ⅰ度房室传导阻滞（1.43%），1例P-R综合征（1.43%），4例心肌劳累（5.71%）;肝功异常者8例（11.43%），AST50～80U/L，占18.57%（6/70），81～120U/L2例，占2.86%（2/70），均在第4周药物达治疗量后，血药浓度达稳态时发生率增加，但程度较轻，至第8周经对症处理均缓解。
2.2 不良反应与血药浓度 不良反应的发生率随服药剂量的增加和血药浓度的升高而增加，在第4周药物达治疗量后，血药浓度达稳态时达最高（52.85%）。将不同时间内的血药浓度，服药剂量分别与TESS总分进行相关性分析发现，血药浓度与TESS总分无显著相关关系、服药剂量在用药的第4周末与TESS总分呈显著正相关关系（见表2）。
表1 喹硫平的TESS发生率（略）
表2 血药浓度、药物剂量与TESS总分的相关性 （略）注:r 1 为血药浓度与TESS总分的相关系数，r 2 为服药剂量与TESS总分的相关系数将第8周末的药物实测浓度分为低<200ng/ml，中200～350ng/ml和高>350ng/ml三组，比较三者药物不良反应的发生率，结果显示:以血药浓度高者为最高，中者次之，低者最低，三者间的差异无显著性（P>0.05），见表3。进一步做两两比较表明，血药浓度低者与中者（χ 2 =1.45）、低（χ 2 =3.72）中（χ 2 =0.93）者与高者的不良反应差异均无显著性（P>0.05）。
表3 低、中、高不同血药浓度时TESS发生率比较（略）
3 讨论
有关喹硫平临床应用的不良反应，国外已有报道，认为喹硫平最常见的不良反应为头痛，嗜睡和头晕，且EPS发生率低，体重增加不明显 ［8～13］ 。本研究结果显示:喹硫平常见的不良反应为头痛、失眠、活动增多、兴奋或激越和心动过速，程度多为轻至中度。EPS是对患者影响较大的不良反应，但喹硫平的EPS的发生率极低，仅2.85%（2/70）的患者出现一过性静坐不能，其发生与服药的剂量和时间均无关系。喹硫平对体重的影响是双重的，至服药第8周末研究结束时，喹硫平体重减轻者18.57%（13/70），体重增加者15.71%（11/70），体重增加系数为轻度（2.54kg）。本研究结果显示，喹硫平的不良反应多发生在第4周药物达治疗量，血药浓度达稳态时，此时心电图、肝功异常的发生率增加，但与TESS总分值均无显著相关。将患者血药浓度分为低、中、高三组，比较TESS的发生率，结果显示，随着血药浓度的升高，其药物不良反应的发生率也在升高，但相互间或三者间均无统计学意义。这一方面可认为与本研究未预先设定统一剂量有关，医生2周内可根据病情和耐受性调整至认为合适的治疗量，此期间患者不良反应明显，即可影响医生的增量行为，其实问题的根本不在于按需增量，而在于不同的患者对药物敏感性的不同，而按需增量只是更清楚的显示了这种变异性。
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作者单位:250014山东济南山东省精神卫生中心