点击显示 收起
【摘要】 目的 观察氯沙坦联合氢氯噻嗪治疗轻、中度原发性高血压的临床疗效。 方法 127例轻、中度原发性高血压患者随机分为三组，即:氯沙坦组、氢氯噻嗪组、氯沙坦联合氢氯噻嗪组。治疗前后观察血压、动态血压、降压谷峰比值（T/P值）及不良反应评估疗效。 结果 氯沙坦联合氢氯噻嗪组在降压方面优于氯沙坦组，明显优于氢氯噻嗪组，分别与二者相比差异有显著性（P<0.05）。 结论 氯沙坦联合氢氯噻嗪在降压治疗方面有协同作用。
【关键词】 氯沙坦;氢氯噻嗪;原发性高血压
在原发性高血压的发生、发展过程中，常有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的异常激活，食盐摄入量的增加及遗传性排钠障碍等。氯沙坦作为一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体（AT 1 ）拮抗剂（AT 1 RA），能够特异地阻断RAS，理论上讲AT 1 RA与利尿剂合用能够更好地进一步产生降压效应而副作用减少。本观察旨在了解氯沙坦与氢氯噻嗪联合治疗轻、中度原发性高血压方面的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象 根据1999年WHO高血压的诊断标准，我院2001～2004年门诊及住院治疗的127例轻、中度高血压病患者，排除继发性高血压、严重心脑肾并发症、控制不良的糖尿病、妊娠或哺乳、肝功能障碍者。氯沙坦组（Ⅰ组）40例，其中男29例，女11例，平均年龄65.3岁;氢氯噻嗪组（Ⅱ组）35例，其中男25例，女10例，平均年龄64.8岁;氯沙坦联合氢氯噻嗪组（Ⅲ组）52例，其中男36例，女16，平均年龄66.1岁。三组病例一般情况、用药前后血压、心率、心功能状况均无统计学差异，有可比性。
1.2 治疗方案 患者受试前停用一切降压药物并服安慰剂2周。Ⅰ组:氯沙坦（科素亚，批号:H20000371，50mg/片，杭州默沙东制药有限公司）50mg/d;Ⅱ组:氢氯噻嗪（批号:H14020796，25mg/片，山西临汾云鹏药业有限公司）25mg/d;Ⅲ组:科素亚50mg/d+氢氯噻嗪25mg/d。三组病例均连用8周降压药，服药时间早晨7:30～8:00，各组均在治疗8周后评定疗效。所有入选的高血压病患者不再应用其它降压药物及镇静剂。三组病例分别采用3条“链条式”电话联系服药，以防漏服。
1.3 用台式血压计监测血压 所有患者在安静休息15min后，取坐位由固定医师使用台式血压计按国际标准要求测量右上肢血压。安慰剂期末测量一次血压并作为用药前血压，以后每4周测血压一次，测量时间定为上午8:00～10:00。每次测量坐位血压2次，取其平均值。
1.4 动态血压的监测 采用德国MOBLL公司生产的B0037型动态血压仪。测定时间:当日8:00～9:00至第2天8:00～9:00。白昼时间设定为6:00～22:00，夜间时间设定为22:00～6:00，白昼测定间隔时间为15min，夜间测定间隔时间为30min，有效测量次数不少于24h应测量次数的80%。主要观察指标:治疗前后24h平均收缩压（24hSBP）与舒张压（24hDBP），白昼平均收缩压（dSBP）与舒张压（dDBP），夜间平均收缩压（nSBP）与舒张压（nDBP），降压谷峰比值（采用1998年FDA提出的T/P值）。动态血压的结果判定根据White等提出的ABPM的高血压诊断标准进行评价 ［2］ 。
1.5 实验室检查 全部患者受试前均监测血糖、血脂、血尿酸、肝肾功能及电解质。
1.6 疗效评价 临床疗效判定标准参照卫生部规定的《新药临床研究指导原则草案》中高血压疗效判定。显效:舒张压下降≥10mmHg，并降至正常或下降20mmHg以上。有效:舒张压下降<10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg或收缩压下降>30mmHg。无效:未达上述标准。
1.7 统计学处理 所有血压数据均采用均数±标准差（ˉx±s），组内及组间资料比较采用t检验，降压效率（T/P值）及有效率比较采用χ 2 检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 降压有效率 Ⅰ组40例中，显效20例，显效率50%，有效13例，无效7例，总有效率82.5%;Ⅱ组35例中，显效6例，显效率17.1%，有效16例，无效13例，总有效率62.9%;Ⅲ组52例中，显效33例，显效率63.5%，有效18例，无效1例，总有效率98%。Ⅲ组总有效率与其他两组相比差异有显著性（P<0.05）。
2.2 降压幅度 三组病例在治疗4周后，与安慰剂期末相比，其坐位SBP、DBP降低分别为:（21.1±2.3/9.8±2.7）mmHg，（14.9±3.6/5.8±1.4）mmHg，（31.3±4.1/12±2.7）mmHg;三组病例在治疗8周后，与安慰剂期末相比，其坐位SBP、DBP降低分别为:（28.7±1.8/11.8±2.5）mmHg，（18.9±1.4/7.8±1.1）mmHg，（40.6±2.3/15.2±1.1）mmHg。除Ⅱ组在降低坐位SBP方面疗效不佳外（P>0.05），其余两组在降低坐位SBP、DBP方面及Ⅱ组在降低坐位SBP方面与安慰剂期末相比差异均有差异性（P<0.05），Ⅲ组在降压治疗4周、8周与Ⅰ、Ⅱ组相比差异有显著性（P<0.05），说明科素亚联合氢氯噻嗪降压疗效显著，见表1。
表1 三组病例治疗前后血压变化 （略）
2.3 降压效应（T/P值） 从降压的T/P值来看，治疗8周后科素亚对SBP、DBP均有明显的降压效应，但其降低DBP比降低SBP的疗效相对较好;氢氯噻嗪降低SBP疗效比降低DBP的疗效好，科素亚联合氢氯噻嗪对SBP、DBP均有很好的降压疗效。故Ⅲ组较Ⅰ、Ⅱ组在24h降压的T/P值方面差异有显著性（P<0.05），见表2。
表2 三组病例治疗前后动态血压及谷峰值比较 （略）
2.4 不良反应 科素亚组出现皮疹1例;氢氯噻嗪组出现血尿酸升高3例，血糖升高1例，低钾4例;科素亚联合氢氯噻嗪组出现轻咳1例。均不影响继续治疗。
3 讨论
氯沙坦是近年来临床应用较多的一类降压药物，也是降压疗效最好的一类降压药物。其作用机制是:选择性、竞争性地与AⅡ受体亚型AT 1 结合，通过阻断AⅡ及醛固酮（Ald）分泌，从而使血管阻力下降，血容量减少而降低系统高血压 ［1］ 。其降压由如下特点:（1）氯沙坦经肝脏代谢产生活性代谢物E-3174，该代谢物通过对AT 1 的抑制作用，能有效的降低24h及白昼、夜间平均血压，而不影响血压的昼夜节律，降压T/P值高;（2）对胰岛素抵抗有效;（3）能促进尿酸的排泄，特别适用于痛风患者及高尿酸血症患者;（4）可延迟左室肥厚的发生或逆转左室肥厚并治疗心衰;（5）对心、脑、肾重要脏器有保护作用;（6）对糖尿病肾病患者特别有效，可减少尿蛋白的排出。但其单独应用降压方面有时仍不甚理想，加大剂量其副作用相应增加，同时患者的经济负担加重。氢氯噻嗪属中效利尿剂，主要通过利尿减少循环血容量达到降压目的，目前配伍降压治疗较多，单独应用于高血压病方面 ［2］ :（1）降压作用弱;（2）副作用多，特别是长期大剂量应用。可表现为:电解质紊乱、尿酸代谢、糖代谢、脂代谢异常。
氯沙坦系小分子多肽类TA 1 RA，其活性代谢物E-3174通过特异性与AT 1 受体结合，使AⅡ与AT 1 受体结合被阻断，血浆AⅡ水平升高，由于肾小球旁器中的AT 1 受体也被阻断，不能感受高水平AⅡ的反馈抑制刺激，使血浆肾素及AⅡ持续升高，高水平肾素及肾素活性增加，有利于氯沙坦充分发挥降压效应 ［3～5］ 。说明氯沙坦的降压疗效与血浆肾素活性基础值的变化呈正相关。氢氯噻嗪通过利尿作用减少循环血容量达到降压目的，也通过利尿作用激活RAS，增强氯沙坦对RAS的阻断作用，特别是低肾素型高血压患者，对TA 1 RA类降压药物不敏感，加服利尿剂后，可兴奋RAS，进一步增强氯沙坦的疗效 ［6］ 。另外，氢氯噻嗪在利尿降压治疗过程中可使血尿酸增加，血钾排出增多，而氯沙坦通过阻断肾上腺球状带上AT 1 受体与AⅡ结合，导致Ald分泌减少 ［4］ ，阻滞了血钾的排出，加强了利尿作用，促进了尿酸的排泄 ［7］ ，二者在副反应方面又有相互抵消的一面，协同地调节体内水盐平衡及尿酸代谢的平衡。
本观察提示氯沙坦与氢氯噻嗪联用降压疗效大大加强，且副作用也减少，具有协同作用，特别适用于轻中度原发性高血压的治疗。
【参考文献】
1 Nelson EB，Harm SC，Glodberg M，et al.Clinical profile of the first an-giotensinⅡreceptor antagonists，in:Laragh J.H.ed.Hypertension:pathophysiology，Diagnosis，and Management.2nd ed.New York:Raven press，1995，2895.
2 White WB，Morga NJ.Usefulness of ambulatory monitoring of blood pressure in antihypertension in assessing antihypertensive therapy.Am J Cardiol，1989，63:94.
3 Gasparo MDE，Levens NR.Pharmacology of angiotensinⅡreceptor in the Kidey.Kidey Int，1994，46:1486.
4 Hebert LA，Falkenhain ME，Nahman NS Jr，et al.Combination ACE in-hibitor and angiotensinⅡreceptor antagonist therapy in diabetic nephropathy.Am J Nephrol，1999，19:1.
5 Barkis GL，Siomos M，Richardson D，et al.ACE inhibilion or angiotensin receptor blockade:impact on potassium in renal failure，Kidney Int，2000，58:2084.
6 Sshoenberger JA.Losartan with hydrochlorathiazide in the treatment of hypertension.J Hypertens，1995，13（1）:43.
7 Shaninfar S，Simpson RL，Carides Ad，et al.Safety of Losartan in hyper-tensive patients with thazid-induced hyperuricema.Kidney Internation，1999，56:1879.
作者单位:1 443003湖北宜昌，中国船舶重工集团公司第七一研究所医院
2 443003湖北宜昌，宜昌市中心医院心内科
（编辑:若 木）