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【摘要】 病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是指病毒侵犯心肌或间质，引起心肌细胞变性坏死和间质炎性细胞浸润及纤维渗出为主要病理变化的疾病。但本病发病机制至今仍不十分清楚，一般认为与病毒在心肌内持续感染和机体免疫反应损伤有关，本文重点讨论VMC的免疫研究进展。
【关键词】 病毒性心肌炎;免疫研究进展
1 VMC的免疫指标变化
1.1 体液免疫指标 目前临床较常检测免疫球蛋白和补体C3在VMC病人血清中的变化，血清IgA，IgG，IgM水平在急性期和恢复期均较健康人有不同程度明显升高 ［1］ ，补体C3明显低于正常，表明VMC病人机体存在体液免疫功能紊乱，可能与VMC发病有关。
1.2 细胞免疫指标
1.2.1 T细胞 国内黄兆铨等大量研究结果显示急性VMC病人总T细胞（CD3）、辅助性T细胞（CD4）和抑制性T细胞（CD8）均减少，CD4/CD8比例降低，而VMC后遗症组病人CD3，CD4均较正常组无差异，CD8显著降低，CD4/CD8显著高于正常组 ［2］ 。在对VMC患儿机体T细胞亚群研究中得出相似结论 ［3］ 。说明VMC病人在急性期存在细胞免疫功能低下，而在迁延期和慢性期以细胞免疫功能失调有关。
1.2.2 免疫因子 白细胞介素（IL）中IL1，IL6，IL8及肿瘤坏死因子（TNF-α）在血清中明显增高，这是心肌破坏的一种重要标志，且这两种细胞因子持续升高，提示将要发生心功能不全 ［4］ 。
1.2.3 NK及LAK细胞活性 自然杀伤细胞（NK）与淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）活性明显下降，尤以柯萨奇病毒（CVB）心肌炎病人的NK及LAK细胞活性下降更为显著 ［5］ ，提示VMC病人的非特异性免疫功能低下。
总之，细胞免疫指标的变化对疾病诊治有重要意义。
2 免疫损伤机制
目前其机制尚有待进一步探索，多认为包括两个阶段:（1）感染后第1周以病毒对心肌的直接损伤为主。（2）第2周开始以病毒感染后致细胞、体液免疫反应介导的心肌坏死和间质单核细胞浸润为主。
2.1 细胞免疫损伤 病毒感染机体后，诱导机体免疫系统产生一系列反应，包括非特异性免疫的增强，特异性T淋巴细胞的增殖、活化，体内多种细胞因子水平和粘附分子表达改变等，这些反应，一方面有利于病毒的清除，另一方面也造成了心肌的炎症反应的免疫损伤，同时引起宿主免疫功能紊乱及受染细胞抗原性质的改变，从而诱发自身免疫反应，对宿主细胞造成损伤。
2.1.1 T淋巴细胞 T淋巴细胞是造成正常心肌细胞免疫损伤的主要效应细胞，VMC中心肌细胞浸润的CTL包括CD4 + 和CD8 + T细胞。在小鼠感染CVB3约5～14天时，外周血脾脏总T细胞抑制或毒性T细胞（CD8 + ）和辅助T细胞（CD4 + ）比率降低，而心肌细胞中这三种T细胞均增高，尤以CD4 + T细胞和CD8 + T细胞在心肌炎致病中起重要作用。
2.1.2 穿孔素 穿孔素（perforin performing，PFP）是存在于CTL细胞等杀伤性效应细胞胞浆中的嗜酸性颗粒中的一种蛋白，它是激活自然杀伤细胞（NK）及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等细胞介导的细胞毒性效应细胞（CMC）释放的效应分子。它的释放使心肌细胞膜形成跨膜孔道 ［6］ 。它在细胞介导的细胞毒性作用及其引发的免疫损伤中起重要作用，但对细胞清除并无作用。这也提示CTL的免疫损伤和抗病毒作用可通过消除穿孔素而分开，从而为心肌炎的治疗提供了一条新的思路 ［7］ 。
2.1.3 一氧化氮 一氧化氮（nitric oxide，NO）在CVB3心肌炎的致病机制中有一定作用，它可能具有双重作用，作为自我防御机制中的免疫调节因子，在杀伤感染的病原体方面起重要作用，此外，在自身免疫性心肌炎中对心肌组织有损坏作用。
2.2 自身免疫损伤 大量临床实验研究表明，VMC与自身免疫反应的发生有密切关系，目前认为，在VMC时，病毒大量复制，造成心肌细胞坏死，破裂使内容物释放。某些细胞内的蛋白质有免疫原性，诱导机体产生相关的抗体，而这些抗体除了抗该蛋白外，还可以与正常细胞表面抗原结合，由此导致自身免疫反应，对心肌造成进一步损伤。有研究表明在VMC病人血清中检出抗心肌抗体（AHA），其阳性率明显高于其他心脏疾病 ［8］ 。现在大多数学者认为，病毒持续感染是触发自身免疫的前提，病毒在心肌细胞内复制引起心肌细胞溶解，从而释放出肌球蛋白，后者可作为自身抗原通过一系列机制激活B细胞产生自身抗体。
3 免疫治疗
3.1 免疫抑制剂 VMC是否应用免疫抑制剂治疗，目前仍有争论。大多数动物实验和临床研究未证实免疫抑制剂治疗心肌炎有效。一项多中心临床试验对心内膜活检证明为心肌炎的成人，给予强的松加环孢菌素或硫唑嘌呤治疗无明显益处。而新近报道在婴儿和儿童急重症VMC（LEVF5%～20%），强化免疫抑制剂（OKT3，静注免疫球蛋白、甲基强的松、环孢菌素和环磷酰胺）治疗安全有效，可以抑制或逆转免疫反应，明显改善心功能 ［9］ 。一般认为由于在病毒性心肌炎急性期，心肌损害主要由病毒的侵袭力所致，此时使用免疫抑制剂会加重病毒性心肌的损害，而在慢性期，病毒的持续感染及损伤的心肌细胞释放的自身抗原，可激活细胞免疫反应和自身免疫反应。使用免疫抑制剂可能会通过抑制免疫反应而保护心肌。
目前仍不主张常规使用免疫抑制剂，但对有房室传导阻滞，难治性心衰，重症患者或考虑有自身免疫的情况下可慎用。
3.2 免疫调节剂 免疫调节剂具有广泛的抗病毒作用，已有许多实验证明，IFN对病毒性心肌炎治疗有效。Takada报道在小鼠感染病毒后注射高剂量免疫球蛋白能提高小鼠的生存率，减轻心脏的病理改变 ［10］ 。从1990年起，美国波士顿洛杉矶儿童医院已将免疫球蛋白作为治疗病毒性心肌炎的常规用药。免疫球蛋白治疗病毒性心肌炎的机制有两方面:（1）免疫球蛋白提供了针对病毒的抗体，可迅速清除体内病毒，阻止病变发生。（2）改变机体免疫反应，减轻心肌炎性病变，对人类使用免疫球蛋白治疗也可防止心肌炎的发生，清除病毒和浸润的淋巴细胞，改善血流动力学。
此外，在最近的研究鼠病毒性心肌炎，给予单一抗B7-1单克隆抗体或与抗CD40L单克隆抗体联用可以抑制心肌损害。而给予抗B7-2单克隆抗体则加重心肌损害 ［11］ 。LS2616和FK-565也可通过刺激NK细胞和淋巴细胞，增强机体抵抗机制，治疗VMC。
总而言之，应当确定NK细胞和T细胞介导的免疫机制的作用，澄清细胞因子的病理和治疗意义，如TNF，ILS，IFNS，iNOS产生的NO，穿孔素，粘附分子，淋巴细胞功能相关抗原-1，B7-1，B7-2，CD28，CD40和gp39以及TCR（Vα和Vβ），从而进一步研究IFN-α，大剂量免疫球蛋白在临床的应用。通过这些病理生理研究最终可为此疾病免疫治疗方面提供新的思路。
【参考文献】
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10 Takada H，Kishimoto C，Hiraoka Y.Therapy with immunoglobulin sup-presses myocarditis in a murine coxsackievirus B3model.Antiviral and anti-inflammatory effects.Circulation，1995，92:1604-11.
11 Seko Y，Takahashi N，Yagita H，et al.Effects of in vivo administration of anti-B7-1/B7-2monoclonal antibodies on the survival of mice with chronic ongoing myocardities caused by Coxsackievirus B3.J Pathol，1999，188:107-112.
作者单位:401254重庆长寿，长寿化工园区医院内科
（编辑:罗 彬）