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宫内感染是指孕妇受病原体感染后所引起的胎儿感染，引起宫内感染的病原体有：(1)病毒，如巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、人类微小病毒B19、乙肝病毒、丙肝病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒、带状疱疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等；(2)原虫，如弓形虫；(3)衣原体，如沙眼衣原体；(4)支原体，如解脲支原体、肺炎支原体等；(5)螺旋体，如梅毒螺旋体；(6)细菌，如B族链球菌等。孕妇感染上述病原体后，多数无特殊症状或症状轻微，但有可能对胎儿造成严重后果，引起流产、早产、死胎、畸形等。在胎儿发育异常中，主要以中枢神经系统受损为主，多脏器受累的临床症候群，包括小头畸形、脑积水、白内障、视网膜脉络膜炎、迟发性中枢神经系统障碍、耳聋、先天性心脏病、肝脾肿大、骨髓抑制等。
1 宫内感染影响胎儿发育的机制
妊娠期由于内分泌水平的改变和孕妇免疫力下降而易发生的原发感染，既往受感染的孕妇体内潜伏的病原体也易激活而发生复发感染，均可通过胎盘循环感染胎儿。有些则通过产道逆行感染胎膜致胎儿感染。
感染若发生于胚胎期，由于病原体直接杀伤胚胎细胞，或抑制感染细胞的有丝分裂致染色体变异，或在胚胎组织细胞内复制，干扰正常的组织器官发育，或由母体免疫反应，如NK样细胞作用及产生肿瘤坏死因子α(TNFα)等的作用引起胎儿结构损害和缺陷，导致流产、死胎、先天畸形等，以中枢神经系统、眼、听力、心脏受损较为多见。胎儿期宫内感染常导致全细胞分裂受到抑制而引起胎儿宫内发育迟缓、小头、早产及生后智力发育迟滞。妊娠晚期宫内感染虽不致引起胎儿发育异常，然而在新生儿期可发生急性感染的临床表现，如肺炎、肝炎、脑膜炎、心肌炎等。少数报道，宫内感染的胎儿可以在婴幼儿期甚至青春期方出现迟发性临床表现。
宫内感染导致胎儿受损的另一原因是胎盘病理变化。如巨细胞病毒感染引起胎盘灶性或弥漫性绒毛成熟障碍，此外，尚可见绒毛有出血性血管内膜炎，在间质内可找到巨细胞病毒包涵体，甚至整个胎盘有散在钙化灶，毛血管的坏死性动脉炎。单纯疱疹病毒经血行感染胎盘者，病变表现为散在绒毛滋养细胞坏死，病变绒毛互相粘连；上行感染者可引起绒毛膜羊膜炎。总之，由于胎盘成熟障碍、绒毛钙化、血栓形成等病理改变导致胎盘功能异常，滋养细胞合成和分泌的HCG、HPL及孕酮减少，相继引起流产、早产、死胎和胎儿宫内发育迟缓。
2 几种常见的宫内感染与胎儿发育异常
2.1 人类巨细胞病毒感染
2.1.1 病原体 巨细胞病毒(CMV)具有高度种属特异性，只能感染人类，复制周期约需36～48h。CMV在pH＜5.0环境仅能生存1h，既不耐酸，也不耐热，20%乙醚2h、加热56℃ 30min、紫外线照射5min均可使CMV灭活。
2.1.2 流行病学 传染源主要是病人、无症状CMV隐性感染者和长期慢性CMV携带者。人体感染CMV后，几乎所有体液均含有CMV，可以长期或间歇地从这些体液排出CMV。CMV感染在全世界极度普遍，我国90%以上成年人体内已有抗CMV抗体，但多为无症状的隐性感染。妊娠期孕妇感染CMV的危险率约1%，原发感染的发生率为4.3%～12.9%，导致垂直传播率为20%～75%。宫内感染胎儿中10%有症状，其中病死率为30%，是引起先天畸形的重要原因之一［2］。研究表明，反复自然流产者CMV IgM阳性率为58.8%，因此也是导致流产的重要原因。
2.1.3 对胎儿发育的影响 胚胎期CMV感染主要侵犯胎儿中枢神经系统和心血管系统，导致心、脑、眼、耳发育及功能异常，脑是最易受侵犯的部位。妊娠晚期感染可导致胎儿心、肺、脑、肝、肾等多脏器的炎症病理改变，亦可单独表现为肝炎，常并发胆道梗阻。若在孕早期CMV原发感染，对胎儿的损害则更严重［3］。
2.1.4 孕妇CMV感染的诊断 能证实孕妇体内有CMV侵入，不论有无症状或病变，均属CMV感染，确诊依靠实验室的病原学和血清学检查。病原学检查包括：(1)细胞学检查；(2)病毒培养；(3)特异性单克隆抗体检测CMV抗原；(4)核酸杂交技术用于快速定量检测孕妇尿液标本中的CMV DNA；(5)PCR技术检测CMV DNA。血清学检查包括：(1)补体结合试验；(2)间接免疫荧光法检测单份血清CMV SIgM抗体阳性，提示有近期感染；(3)ELISA法检测血清CMV SIgM阳性，表明有CMV近期感染。
2.1.5 CMV宫内感染的产前诊断 诊断胎儿是否有CMV感染的方法有：(1)绒毛活检，绒毛CMV DNA阳性，是否一定会经胎盘循环感染胎儿尚有争议，故其价值有待于进一步研究；(2)羊膜腔穿刺羊水中检测发现CMV或其基因片断是可靠的胎内感染CMV的诊断依据；(3)脐静脉穿刺抽取胎血进行病原分离、PCR或CMV IgM检测。最近的研究表明，HCMV晚期mRNA的检测结果阳性是判断宫内活动性感染的最可靠指标，对胎儿预后的估计有重要价值［4］。
2.2 风疹病毒感染
2.2.1 病原体 风疹病毒(RV)呈不规则球形，病毒内核为正链单股核糖核酸(RNA)与1胩核衣壳蛋白(C)，3个囊膜蛋白，对人均有抗原性，病毒表面有由脂蛋白组成的囊膜，含病毒血凝集人O型红细胞。RV能在敏感细胞的胞浆中复制。RV不耐热，56℃ 30mim灭活，在-60℃能长时间生存，易被紫外线、脂溶剂灭活。
2.2.2 流行病学 人群普遍易感染RV，传染源为风疹病人，其上呼吸道分泌物于出疹前1周至疹后5天均有传染性。孕妇感染RV后，经胎盘传给胚胎或胎儿。先天性风疹综合征(CRS)的发生率因罹患风疹的妊娠月份不同而异。妊娠第1个月为11%～60%，妊娠第2个月为12%～81%，妊娠第3个月为8%～34%，妊娠第4个月为17%以下，妊娠第5个月及以后仅偶有发生。
2.2.3 对胎儿发育的影响 孕妇患风疹可引起病毒血症，导致胎盘水肿、纤维化、血管内皮细胞变性、坏死、血管周围炎以至绒毛破坏。RV对胚胎及胎儿的有害作用主要是引起炎性改变和抑制胚胎、胎儿细胞的增殖与分化，致使某些脏器、器官的数目减少和发育不良，引起先天异常，包括动脉导管未闭、肺动脉狭窄、房间隔缺损、小眼球、白内障、青光眼、听力障碍、神经系统发育障碍等。
2.2.4 孕妇RV感染的诊断 典型病例可依据临床表现作出初步诊断。典型临床表现即斑丘疹，先从颜面开始出现，继而向躯干、四肢蔓延，3天后皮疹消退，不留色素沉着，低热、颈部等淋巴结肿大。外周血象白细胞数减少，淋巴细胞增多，偶见异形淋巴细胞或浆细胞。但亚临床感染则诊断困难，需行病毒分离或作血清学检测以助诊断。孕妇血清检测出RV SIgG抗体，提示孕妇感染过RV，而且对RV已有免疫力。
2.2.5 RV宫内感染的产前诊断 对孕早期和孕中期20周以前初次感染RV的孕妇，为确定胎儿是否被RV感染，可通过绒毛活检，抽取羊水，采取脐静脉血或胎儿血，行RV抗原检测或检测RV SIgM抗体以及采用PCR技术检测RV基因。
2.3 单纯疱疹病毒感染
2.3.1 病原体 单纯疱疹病毒(HSV)完整的病毒颗粒是圆形，最内层是病毒双链线状DNA构成的核心，其外尚有3层壳体结构。HSV有两个血清型，即HSV-Ⅰ型和HSVⅡ型。HSV-Ⅰ型主要引起上半身皮肤、口腔黏膜等处感染，但很少感染胎儿。HSV-Ⅱ型属性传播疾病，主要引起生殖器疱疹。孕妇感染HSV-Ⅱ型，能传播给胎儿。HSV对脂溶剂和热敏感，易被溶解破坏，紫外线照射及常用消毒剂易于杀灭HSV。
2.3.2 流行病学 人类是HSV唯一的自然宿主，传染源是病人及无症状HSV携带者。在人群中HSV-Ⅱ型感染很普遍，主要通过性交、口-生殖器、手-生殖器侵入人体。成年人中HSV抗体阳性率为70%～80%。原发感染后少数病毒能长期潜伏体内成隐性感染，因妊娠使孕妇体内HSV再活化而复发。孕妇发病为非孕妇的2～3倍。
2.3.3 对胎儿发育的影响 多发于分娩时受产道内的HSV而感染，或胎膜破裂后上行引起胎膜、胎盘感染以至胎儿受累。早期子宫内膜感染时，可发生流产。宫内感染亦可发生于孕妇毒血症时，通过胎盘感染胎儿。于妊娠20周内感染HSV，流产率可高达34%；于妊娠20周以后感染，则早产率明显升高，出生低体重儿居多。宫内感染HSV的胎儿可见有小头、小眼球、视网膜脉络膜炎、大脑半球萎缩、发育迟缓、智力障碍，严重病例可致死亡。但目前公认经胎盘严重感染胎儿的病例却较少见。经产道感染的新生儿常表现为全身播散性，新生儿病死率高达70%～80%，幸存者多遗留中枢神经系统后遗症。
2.3.4 孕妇HSV感染的诊断 依据病史及下生殖道典型溃疡及疱疹诊断并不困难，但应进行以下检查以确诊：(1)水泡液中分离出HSV，最好鉴别出Ⅰ型和Ⅱ型；(2)应用PCR技术检测出HSV DNA；(3)ELISA检测孕妇血清HSV SIgM抗体；(4)在水疱底部刮片行Giemsa染色，光镜下见棘突松解，有气球形细胞和嗜酸性核内包涵体；(5)将水疱液、唾液等接种在人胚成纤维细胞或兔肾细胞，培养48h即可作出诊断，并有免疫荧光技术证实HSV宫内感染严重病例极少见，发生先天发育异常儿极少。宫内感染的诊断主要采用B型超声显像法及胎儿超声心动图检查，HSVSIgM检测。新生儿出生时取脐静脉血，检测HSV SIgM＞22mmol/L，提示宫内感染。
2.4 弓形虫感染
2.4.1 病原体 弓形虫(toxoplasma)系原虫类寄生虫，以猫科动物为终生宿主，以人、猪、羊等为中间宿主。人类对弓形虫有一定的先天免疫力，故感染后不一定出现急性症状，只形成包囊而呈长期隐性感染。包囊的抵抗力较强，在胃内能耐受3h，加热56℃ 15min杀死。包囊在人体内能寄生数月或数年，甚至终生。
2.4.2 流行病学 与人类关系密切的家畜，如猫、犬、猪、羊等均可成为传染源。孕妇经胎盘能感染胎儿。孕妇及胎儿均为易感染人群，以经口感染为主。弓形虫流行广泛，在我国发生率为4%～9%，胎儿宫内感染率为0.5%～1.0%。
2.4.3 对胎儿发育的影响 孕妇患弓形虫病对胎儿的影响程度与孕妇感染弓形虫的时期密切相关。胎儿受损严重者在妊娠早期居多，常发生流产［5］。宫内感染的胎儿主要表现有脑积水、脑内钙化和视网膜脉络膜炎，此外尚有小头畸形伴小眼球或无眼球、白内障等，出生后智力低下，严重者发生死胎。值得注意的是，胎儿宫内感染弓形虫可以表现为潜伏型。新生儿出生后第1个月内无临床表现，而在第2～7个月后出现视网膜脉络膜炎，眼及中枢神经系统症状可延迟至数年后，甚至直到成年时方发病。
2.4.4 孕妇感染弓形虫的诊断 孕妇感染弓形虫多数无典型症状，但免疫功能低下的孕妇，常引起多器官病变，如心肌炎、非典型肺炎、视网膜脉络膜炎，预后欠佳。确诊应依据实验室检查：(1)ELISA检测血清弓形虫SIgM、SIgG抗体。若弓形虫SIgM、SIgG均阳性，提示孕妇近期感染弓形虫。若仅弓形虫SIgM、SIgG阳性，提示孕妇为急性弓形虫感染。若仅弓形虫SIgG阳性，提示孕妇曾感染弓形虫，而且已产生免疫力。若弓形虫SIgM及SIgG均阴性，提示孕妇未感染过弓形虫，体内对弓形虫也无免疫力；(2)PCG技术扩增弓形虫DNA片段后、再用地高辛标记弓形虫DNA探针杂交法灵敏度高，特异性强。
2.4.5 弓形虫宫内感染的产前诊断 结合应用以下方法：(1)B型超声显像检查胎儿中枢神经系统发育异常；(2)抽取羊水或胎儿血，检测弓形虫SIgM，或采用PCG技术检测弓形虫DNA；(3)新生儿出生时脐血清弓形虫SIgM抗体阳性，说明有宫内感染。
【参考文献】
1 闫凤亭，李芬，王亚文，等.对陕西贫困山区肿瘤坏死因子α与巨细胞病毒宫内感染关系的研究.中国全科医学杂志，2003，3(2)：98.
2 卢意平，翁霞云，谷志远.人巨细胞病毒感染与先天性畸形关系的探讨.中华妇产科杂志，1998，33(3)：132.
3 姜宏，闻良珍，凌霞珍，等.检测人巨细胞病毒晚期mRNA在诊断子宫内活动性感染价值.中华妇产科杂志，1999，34(6)：345.
4 吴嵩龄，倪斌.自然流产与5种病原体宫内感染关系的研究.中国优生与遗传杂志，2001，9(1)：72.
作者单位： 262500 山东青州，青州市计划生育服务站
(编辑：汪 洋)