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【摘要】 目的 介绍药物代谢酶CYP2A6酶及其在临床用药决策中的应用。 方法 以国内外有代表性的文献为依据,阐述CYP2A6酶的主要突变形式及其基因突变对易感疾病的影响。 结果 人体几乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代谢,同时代谢黄曲酶毒素B1、烟草中的亚硝胺等致癌原。 结论 CYP2A6参与尼古丁、亚硝胺的代谢, 其遗传多态性与个体的吸烟量及肺癌的易感性有关。
【关键词】 药物代谢酶；CYP2A6酶系；突变基因
CYP2A6是CYP2A亚家族重要成员之一,约占整个P450酶系统的5%。香豆素是CYP2A6特异性的底物，能被CYP2A6代谢为7-OH香豆素排出体外，直到现今都一直用代谢香豆素的能力将CYP2A6活性分为强代谢个体(EM)或者弱代谢个体(PM)，用来评估个体间CYP2A6活性的差异。尼古丁是另外一个被CYP2A6特异性代谢的物质，在人体几乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代谢为无活性的可替尼［1］。此外，CYP2A6还能代谢氯美噻唑、丙戊酸等药物。CYP2A6同时也是一个与人体健康密切相关的酶，它能将许多致癌原如黄曲酶毒素B1、烟草中大量的亚硝胺致癌原，如N-亚硝基二甲胺激活为强致癌物，与肺癌罹患率显著相关。 1 CYP2A6的多态性及发生频率
CYP2A6基因多态性是影响其活性的一个重要因素，至今发现了近30种基因突变，其野生型纯合子表示为CYP2A6*1/CYP2A6*1。CYP2A6*2是L160H的突变，是导致欧洲人群PM的主要类型，突变频率是1%～3%。CYP2A6*3是基因转位引起的变异，在西班牙人和中国人中没有发现。CYP2A6*4是基因3’非编码区域的缺失引起的变异，是导致亚洲人群PM的主要突变类型，频率高达15%～20%，中国人群PM频率高达13.3%，与CYP2A6*4在亚洲人群高频率突变有一定关系。CYP2A6/7是一种基因重叠突变，这种突变类型导致了CYP2A6活性的增强，几乎是CYP2A6野生型纯合子活性的两倍，呈现明显的基因剂量效应关系。除此之外，在不同的人群中其他的突变类型陆续被发现，如CYP2A6*5(G479V)、CYP2A6*6(R128Q)、CYP2A6*7(I471T)、CYP2A6*8(R485L)、CYP2A6*10(*7*8的联合突变)等，一般都是引起CYP2A6活性的降低，但是突变频率一般比较低，对于个体CYP2A6活性的影响意义不是很大［2］。
CYP2A6*7(Ile471Thr)和CYP2A6*8(Arg485Leu)在亚洲人群有较高的发生率，日本人群中CYP2A6*7、CYP2A6*8和CYP2A6*10的突变率分别为6.5%、2.2%和1.1%，CYP2A6*4C杂合子和野生型CYP2A6*1A在日本人群中具有很高的发生率。而韩国人为3.6%、1.4%和 0.5%，CYP2A6*1×2(重复基因)仅在1名韩国人中发现(0.5%)。
CYP2A6*12是内含子上CYP2A6和CYP2A7基因之间产生不等交换，导致CYP2A7的5’调控区和外显子1，2和CYP2A6的外显子3～9错配，与CYP2A6*1相比产生10个氨基酸替换。通过香豆素表型鉴定可以发现CYP2A6 *12的体内活性减低。在哺乳动物表达时，突变型的代谢只相当于野生型的60%。该基因在西班牙人中的发生率为2.2%，而中国人中则没有［1，3］。 2 CYP2A6的多态性与底物代谢
CYP2A6是尼古丁的主要代谢酶，其活性变化与吸烟的行为有密切的关系。EM比PM代谢尼古丁的能力强，对于烟瘾者来说，一般EM个体比PM个体要吸较多的烟才能维持机体对尼古丁水平的需求。对于吸烟人群来说，能够使CYP2A6活性降低是非常有益的。一是CYP2A6基因变异降低了健康人群成为烟瘾者的概率；二是CYP2A6基因变异能减少吸烟的数量，烟草吸入量的减少同时降低了致癌原的吸入；三是CYP2A6基因变异减少了致癌原的激活。另外，运用有效的抑制剂如甲氧补骨脂素，抑制CYP2A6的活性，可明显减少患者的吸烟量。在替代疗法中，同时给予烟瘾患者服用CYP2A6的抑制剂甲氧补骨脂素或者反式苯丙胺，可明显减少口服尼古丁的数量，降低尼古丁导致的药物不良反应，有助于戒断治疗的进行［4］。
人体内80%的尼古丁经CYP2A6代谢为失活的可替宁(cotinine)，CYP2A6*2、CYP2A6*4基因缺陷型个体比野生型纯合子个体的吸烟量明显要少。T1412C纯合子或杂合子及CYP2A6*4的缺陷基因可能会产生尼古丁的弱代谢者，而香豆素则不会。尽管多数CYP2A6*4杂合子不表现明显的代谢变化，但是CYP2A6*1B/CYP2A6*4个体对尼古丁的代谢还是有所降低。CYP2A6*1×2(重复基因)仅在1名韩国人中发现(0.5%)，虽然有基因重复，但是尼古丁的代谢能力并不高［3，5］。
CYP2A6*7导致代谢尼古丁和香豆素的酶活性减低或丧失，CYP2A6*8不会在体内影响酶的催化活性，等位基因内部的双重替换(CYP2A6*10)可能显著降低酶活性功能，并可能对某些底物完全失活(有底物选择性)。
CYP2A6*7/CYP2A6*4的个体是比较明显的PM，导致Ile471Thr替换的CYP2A6*7降低了尼古丁的体内代谢。在PM中，同时出现CYP2A6*7和CYP2A6*8的个体代谢力更低。在临床上，CYP2A6*4C缺失并伴有CYP2A6*11的个体血浆替加氟(tegafur)浓度时间曲线远高于其他患者的现象，此种基因型突变也导致酶活性下降［2，3］。
CYP2A6的主要底物为丙戊酸钠、尼古丁、异环磷酰胺、香豆素、SM-12502、氯美噻唑、N-甲基亚硝胺和黄曲霉素B1。主要诱导剂是苯巴比妥，主要抑制剂是甲氧补骨脂素。
3CYP2A6与肿瘤易感性。肿瘤的发生取决于环境因素和宿主因素的相互作用，外源性致癌物进入体内可以经代谢活化酶(Ⅰ相代谢酶)活化后，成为致癌物并造成细胞损伤。也可由代谢解毒酶(Ⅱ相代谢酶)降解排出，致癌物在体内代谢途径与两类代谢酶活性水平及彼此的平衡关系密切相关。不同个体间代谢酶活性的差异导致个体肿瘤易感性的差异［6，7］。
CYP2A6是尼古丁和香豆素氧化的重要代谢酶。目前已知有10余种基因突变导致酶活性丧失或减弱，其基因多态性对于尼古丁代谢的个体差异和肺癌及肝癌的易感性十分重要。CYP2A6缺失型是由于CYP2A6基因的缺失导致酶活性下降，不能将前致癌物尼古丁在体内经C-氧化生成终致癌物可替宁，因而携带CYP2A6野生型的个体患肺癌的危险性可能高于CYP2A6缺失型个体。其基因多态性在不同种族的检测中结论不尽一致［8，9］。
CYP2A6在亚硝胺等致癌物的代谢中也发挥着重要的作用。CYP2A6的纯合型缺失导致CYP2A酶活性全部丧失，而CYP2A6杂合型缺失使酶活性显著降低，导致进入体内亚硝胺等致癌物不能有效地转化为终致癌物，其致癌作用降低，因此携带CYP2A6缺失基因型的人群患癌症的危险性要低。但是，亚硝胺在体内存在多种代谢途径，而CYP2A6是最重要的一种，称第一代谢途径。由于携带CYP2A6缺失基因型的个体不能产生有活性的酶，使第一代谢途径受到抑制，体内致癌物蓄积，含量增高，造成机体损伤，最终导致癌症的发生［5，7］。
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作者单位：100700 北京，北京军区总医院