齐拉西酮的临床应用

【关键词】  非典型抗精神病药

  非典型抗精神病药物已成为抗精神病药物的一线药物。非典型抗精神病药物应具有下列4个特点［1］:（1）对精神分裂症有比较好的疗效;（2）在改善阳性、阴性症状或认知功能方面的治疗作用比较强;（3）较少或不会引起锥体外系副反应（EPS）;（4）不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应,如月经紊乱、溢乳等。齐拉西酮（ziprasidone）是由美国辉瑞制药公司研制开发的一个新型非典型抗精神病药，现已获得美国、瑞典、新西兰等超过89个国家批准上市。齐拉西酮是5-羟色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受体的强拮抗剂,对精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状及认知障碍有确切的疗效,且锥体外系副反应(EPS)少，同时齐拉西酮对多巴胺D3受体亲和性高。齐拉西酮也是5-HT2C受体和5-HT1D受体的强拮抗剂,亦是5-HT1A的强激动剂,是目前已上市非典型抗精神分裂症药物中唯一一种对去甲肾上腺素(NE)、5-HT再摄取具有中度抑制作用的药物。齐拉西酮口服可被完全吸收,达峰时间为6～8h,空腹口服生物利用度约为60%,与食物同服生物利用度增加1倍,达100%,年龄、性别或肾功能损害对齐拉西酮药代动力学无明显影响。本品同时具有针剂和片剂两种剂型，其针剂是第一个首次即有速效肌肉注射剂上市的非典型抗精神分裂症药物。目前国内对该药的临床应用较广，故本文对其临床应用及不良反应作一阐述。

　　1  齐拉西酮的临床应用

    1.1  精神分裂症  齐拉西酮对精神分裂症有很好的临床疗效。李乐华等［2］在对235例精神分裂症病人随机双盲双模拟多中心对照研究中，一部分患者服用齐拉西酮，剂量从40～160mg/d,另一组服用氟哌啶醇，剂量从8～20mg/d，持续6周。采用阳性和阴性症状量表（PANSS）、临床总体印象量表（CGI）评价疗效。治疗结束时，2组PANSS评分较入组时均显著降低，PANSS减分率：齐拉西酮组为(64±19)%，氟哌啶醇组为(67±24)%;临床总有效率：齐拉西酮组为81.1%，氟哌啶醇组为80.2%;2组疗效差异无显著性。结果发现，齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相似。另有研究发现，齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效与氯丙嗪、阿立哌唑、利培酮、奥氮平等相似。卢殿军等［3］选择住院精神分裂症患者60例，随机分配至治疗组30例（予甲磺酸齐拉西酮注射液）与对照组30例（予氟哌啶醇注射液），疗程3天。用精神分裂症阳性与阴性症状评定量表（PANSS）减分率、临床疗效总评量表（CGI）评定疗效。疗程结束时PANSS减分率治疗组为（67.18±25.29）%，对照组为（66.94±23.89）%，临床好转率治疗组为70.00%，对照组为63.33%，组间疗效差异均无显著性。结果显示：甲磺酸齐拉西酮注射液能有效治疗精神分裂症的急性激越症状，疗效与氟哌啶醇注射液相当。

    齐拉西酮对精神分裂症阴性症状也有很好改善作用,可能是与中枢5-HT功能的提高以及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关。典型抗精神病药尽管也能阻断5-HT受体,但阻断强度较低并且作用部位局限。齐拉西酮的作用部位除了中枢边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要阻断5-HT2受体,解除了5-HT2对DA的抑制作用,调节前额叶DA使其恢复正常,从而达到治疗阴性症状的目的［4］。朱庆元［5］的研究认为齐拉西酮与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比,对阴性症状的疗效相当甚至更好。

    齐拉西酮对难治性精神分裂症也有满意效果。齐拉西酮安全性高,几乎无锥体外系不良反应,也不引起催乳素升高,对难治性精神分裂症的疗效优于传统抗精神病药［6］。唐步春等［7］将133例难治性精神分裂症患者随机分为齐拉西酮治疗组67例,氯氮平治疗组66例,疗程均为6个月。分别采用简明精神病量表（BPRS）、阴性症状量表（SANS）、社会功能缺损筛选量表（SDSS）、临床总体印象量表（CGI）评定临床疗效,发现BPRS、SANS、SDSS、CGI评定治疗第2、4、6月末与治疗前比较均差异有非常显著性(P<0.01),两组间比较差异均无显著性(P>0.05);齐拉西酮不良反应发生率明显低于氯氮平,且程度轻。齐拉西酮治疗难治性精神分裂症疗效与氯氮平相当,不良反应较氯氮平轻,服药依从好,可作为难治性精神分裂症的首选药物。

    齐拉西酮对晚发型精神分裂症也有满意效果。韩明杰等［8］对92例首发精神分裂症(发病年龄>45岁)住院患者, 随机分为齐拉西酮组和氯氮平组。齐拉西酮有效剂量范围为40～160mg/d,平均为112mg/d,分2次口服。氯氮平有效剂量范围为100～400mg/d、平均为266.5±102.1mg/d,分2次口服。在治疗前及治疗后第2、4、6、8及12周进行PANSS评定。结果显示,从齐拉西酮的显效率(76.1% )和PANSS总分减分率为(65.2% )与氯氮平的显效率(73.9% )和PANSS总分减分率(58.4% )分别比较看,两药与治疗晚发精神分裂症的疗效差异无显著性。PANSS总分,在治疗第2周末即与治疗前比较差异有显著性,说明其见效快。治疗第12周末,齐拉西酮组总分减分显著高于氯氮平组,说明延长治疗,疗效增加。

    1.2  情感性精神障碍  非典型抗精神病药齐拉西酮对5-HT1A受体有激动作用,对DA2、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C等受体具有阻断作用,能抑制突触对5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,具有抗抑郁和抗焦虑作用［9，10］。余柳霞等［11］将64例抑郁症患者随机分为2组,分别给予帕罗西汀联合齐拉西酮(研究组,32例)或单用帕罗西汀治疗(对照组,32例)，疗程8周。于治疗前及治疗后1、2、4、6、8周末分别用汉密顿抑郁量表(HAMD)评定疗效。结果帕罗西汀合用小剂量齐拉西酮疗效显著,合用组与单用组的显效率分别为87.50%和60.62%,差异有显著性(P=0.021)。两组治疗后1、2、4周HAMD评分差异有显著性。结论帕罗西汀合用小剂量齐拉西酮治疗抑郁症可提高疗效,安全性良好。 周和等［12］报道，齐拉西酮联合5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)用于治疗单用SSRI无效的抑郁症患者,结果显示齐拉西酮能显著改善这些患者的临床症状。

    1.3  抽动-秽语综合征（Tourette’s syndrome）  该病起病于儿童时期，临床表现为多种运动抽动和一种或多种发声抽动，多为复杂性抽动，二者多同时出现。Sallee等［12］对28例7～17岁患者进行为期8周的随机双盲试验，分为治疗组和安慰组。治疗组开始用齐拉西酮5mg/d,以后逐渐加大剂量到40mg/d。治疗组较安慰组明显减少了总抽搐次数（P=0.008）,降低了抽搐严重程度（P=0.016），抽搐频率也明显减少（P=0.39）。

　　2  齐拉西酮不良反应与安全性

    2.1  一般不良反应  在Daniel等［14］进行的6周研究试验中,最常见的不良反应为头痛。160mg齐拉西酮治疗组头痛的发生率与安慰剂组相似,分别为31%和33%,80mg齐拉西酮治疗组头痛的发生率较安慰剂组低,其值为17%。短期治疗时最常见的不良反应有嗜睡、恶心、便秘、异常运动、消化不良、头晕和呼吸障碍(均在7%以上) ［15］。长期治疗则以失眠多见(35.6%,但与安慰剂组的32%相近),其次为静坐不能、幻觉、抑郁、头痛、敌对情绪、腹泻,肌内注射则易引起注射部位疼痛。心跳或脉搏加快或不规则、心悸、眩晕、晕厥、持续的直立疼痛、癫痫发作等少见。

    2.2  实验室指标  Kingsbury等［16］的一项多中心研究发现，以齐拉西酮代替原先使用的其他抗精神病药物后6周，患者的胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）平均有较大幅度的下降，TG从2.97±2.2mmol/L下降为1.99±1.14mmol/L，TC则从5.4±1.34mmol/L下降到4.74±1.23mmol/L，而体重和血糖的下降不明显。

    2.3  锥体外系反应（EPS）  齐拉西酮可引起锥体外系不良反应,但程度较轻。在临床试验中观察到的这种不良反应与安慰剂相似［17］。Daniel等［14］实验证明，口服齐拉西酮40mg/d、160mg/d和安慰组的EPS发生率分别为2%、7%和2%。其EPS的发生率与剂量呈正相关。

    2.4  体重增加  Allison等［18］一项为期10周的精神分裂症的治疗中,服用齐拉西酮、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平和氯氮平体重分别增加0.04、1.08、2.1、4.15、4.45kg。

    2.5  血清泌乳素  Stroup等［19］在一项比较非典型抗精神病药物奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效和安全性研究中还发现:利培酮导致患者性功能障碍的不良反应最严重,发生率达到29%,喹硫平、奥氮平和齐拉西酮相对较低，而性功能障碍可能与血清泌乳素水平升高有关。临床也未发现齐拉西酮导致女性患者闭经、月经不调和溢乳的现象。

    2.6  心电图QTc间期  齐拉西酮最危险的不良反应当数Q-T间期延长,可导致心律失常或猝死。有研究称如果Q-T间期延长超过500ms应该停止使用齐拉西酮［20］。一项比较注射用齐拉西酮和注射用氟哌啶醇改变患者QTc间期的研究［21］,齐拉西酮组(25例)首次注射20mg,4h后再注射30mg;氟哌啶醇组(24例)首次注射7.5mg,4h后再注射10mg,分别在最大血药浓度时测定QTc间期。首次注射后,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc间期分别延长4.6、6.0ms;第2次注射后QTc间期分别延长12.8、14.7ms;24h中,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc间期分别平均延长3.4、6.3ms。在整个观察过程中,均无患者QTc间期延长超过500ms或比基线值>60ms的现象发生。

【参考文献】
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10 薛伟,卞茜,笪志民.齐拉西酮-一种新抗精神病药.国外医学·精神病学分册, 1999, 26(2): 93-95.

11 余柳霞,蒋庆飞,朱跃华. 帕罗西汀合用小剂量齐拉西酮治疗抑郁症的疗效观察. 现代实用医学, 2007, 19(8): 659-660.

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作者单位：201108 上海，上海交通大学医学院附属精神卫生中心