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【摘要】 目的 分析自身免疫性肝炎(AIH)患者临床诊断与治疗的特点。方法 回顾性分析本院12例AIH患者的一般资料、临床表现、生化检查、免疫学检查和自身抗体、治疗与转归的结果。结果 12例AIH患者均为女性，发病年龄为(48±23.5)岁,首次发病诊断分别为慢性肝炎6例(50%), 急性肝炎4例(33.3%), 肝硬化2例(16.7%)。丙氨酸转换酶(ALT)、天门冬氨酸转换酶(AST)、总胆红素(TBil)水平升高，γ-球蛋白和IgG升高，抗核抗体(ANA)、 抗平滑肌抗体(SMA)、抗SS-A抗体阳性。肝活组织病理检查2例，均见不同形式的肝细胞变性坏死和淋巴细胞浸润。结论 AIH女性多见，临床表现常无特异性，生化检查以肝细胞损害为主，自身抗体检查种类较多，肝组织学检查有一定特征性改变。
【关键词】 自身免疫性肝炎;自身抗体;诊疗特点
Experienec of diagnosis and treatment of analysis of 12 cases of autoimmune liver disease
CHEN Yong-ping, NIE Yuan-xia，WEI Ye-ran, et al. Hospital of Infectious Diseases, Huangpu Qu,Shanghai 200011, China
【Abstract】 Objective To summarize the characteristic of diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis(AIH).Methods 12 AIH patients were retrospectively analyzed, the data including general informati, clinical charactereristics,results of biochemical, immunological and pathological examinations.Results All of the AIH patients were women,with a mean age of 48±23.5 years old, of all the 12 patients, 50% were presented with chronic hepatitis, 33.3% with acute hepatitis, 16.7% with liver cirrhosis. Biochemical examination showed elevated levels of aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST) and total bilirubin(TBil). High level of γ-globulin and immunoglobulin G were tested in most patients. The auto-antibodies were detected, including ANA, SMA, anti-SSA, etc. Hepatocyte denaturation, necrosis and plasmocyte infittration were demonstrated in all of the 2 patients received liver biopsy.Conclusion AIH occurred more frequently in famales, the clinical manifestations are not typical. There are many categories of antibodies should be further studied. Hepatocyte denaturation, necrosis, lymphocyte infiltretion and fibrous proliferation are main histological features.
【Key words】 hepatitis autoimmune; auto-antibodies; characteristic of diagnosis and treatment
自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的肝脏实质性疾病，其不可确定病因的形态学特征，但有界面性肝炎且无其他肝病典型的改变为特征。具有明显的遗传易感性的发病倾向。临床上常以波动性黄疸、高γ-球蛋白血症，循环中存在自身抗体，女性易患为特点。现将本院12例AIH临床资料报道如下。
1 资料与方法
本文收集2004年5月—2009年10月我院12例AIH患者的临床资料，所有患者均符合1999年国际自身免疫性肝炎小组制定的评分系统的诊断标准。
2 结果
2.1 一般情况 12例患者均为女性，年龄(48±25.0)岁，病程2周～8年，平均3年。既往无肝炎史，无吸烟、酗酒、服用损害肝脏的药物及输血和血制品史。
2.2 症状和体征 乏力8例，纳差6例，黄疸5例，腹胀4例，皮肤瘙痒2例，肝大1例，脾大2例，肝掌2例，皮疹1例。
2.3 入院诊断 慢性肝炎6例(占50%)，急性肝炎4例(占33.3%)，肝硬化2例(占16.7%)。
2.4 伴随疾病 桥本氏甲状腺炎1例，类风湿性关节炎1例。
2.5 实验室检查 (1)血常规检查：白细胞减少4例，血小板减少4例，血红蛋白下降1例;(2)肝功能：丙氨酸转换酶(ALT)平均为769(55～1709)IU/L,天门冬氨酸转换酶(AST)平均为459(337～1287)IU/L, 总胆红素(TBil)平均为91.15(20～249.6)μmol/L, γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)平均为263.27 (97～404)IU/L,碱性磷酸酶(ALP)168.81(55～447)IU/L，球蛋白IgG升高60%，22(20～24)g/L ;(3)病毒学检查：所有病例均检测柯萨奇病毒抗体、巨细胞病毒抗体和EB病毒抗体结果均为阴性;(4) 免疫学检查：抗核抗体(ANA)1:10000阳性6例，抗平滑肌抗体(SMA)阳性2例，抗线粒体抗体(AMA)弱阳性1例，抗SS-A抗体阳性1例;(5)肝纤维化指标：透明质酸(HA)130.9 (90～180) ng/L(升高占58.3%)，层粘连素(LN)128.18 (40～200) ng/L(升高占50%)，Ⅲ型胶原前肽(PⅢP)13.9 (10～25) μg/L(升高占50%)，Ⅳ型胶原(PⅣ)150.9 (80～260) ng/L(升高占50%)。
2.6 B超检查 肝硬化2例，慢肝损害8例，肝大1例，脾大2例。
2.7 肝脏组织病理学检查 2例患者因诊断不明，进行肝穿刺，病理改变主要为肝细胞炎症坏死，血窦内淋巴细胞浸润，多数汇管区碎屑，桥样坏死，纤维组织增生。
2.8 治疗与转归 住院期间有8例患者给予熊去氧胆酸口服治疗，2例患者给予甲基泼尼松龙20～25mg/d,顿服，另有10例患者同时给予复方甘草酸苷注射液静脉滴注，6例患者肝功能恢复正常，2例患者仍有轻度黄疸，1例患者重度黄疸，可能与肝硬化有关。
3 讨论
AIH是一种累及肝脏的炎症性疾病，临床上常伴有血清转氨酶升高以及肝特异性自身免疫抗体阳性，高γ-球蛋白血症，病理改变以界面性肝炎为典型表现。同时，还具有以下特点[1]：(1)AIH多发生于女性，且有10～30岁及40岁以上2个发病年龄高峰;(2)起病隐匿，临床表现多以慢性肝炎为主，少数呈急性起病，其临床表现与一般肝炎无明显特殊;(3)病情发展呈波动性，临床与生化异常会自动减轻或缓解，但晚些时候又复燃;(4)大约40%～50%AIH患者至少伴有一种肝外自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎和类风湿性关节炎为最常见的疾病，其他尚有糖尿病、干燥综合征、皮肌炎等;(5)部分患者发病前可找到诱发因素,包括HAV、HBV、HCV、麻疹病毒感染以及服用某些药物如呋喃坦丁和米诺霉素史等。因此，临床上如遇到不明原因的肝脏损害，尤其是女性患者，应结合上述特点，积极查找原因，及时排除AIH的诊断。
国内学者姚氏[2]认为，过去确定AIH诊断往往需要6个月的病程。现认为有相当一部分AIH患者呈急性起病，初发与急性肝炎无区别，另一部分患者可表现为无症状或其他风湿病表现。本组12例患者中，第一次入院诊断多考虑为原因不明的急性或慢性肝炎，个别患者曾疑及药物性肝炎，以后经重复住院检测自身免疫抗体后，才确诊为AIH，其中有6例患者经过3～5年病程后才确诊为AIH。另外有2例患者伴有其他自身免疫性疾病，并同时出现肝功能异常的改变，最后诊断为AIH。本组病例发病的特点与上述观点相符。由于AIH起病隐匿，与一般病毒性肝炎相比缺乏特异性临床表现，故早期诊断较为困难。在诊断中，须注意详细询问近一年中有无服药史，以排除一些伴有自身抗体阳性的药物性肝炎，并注意与其他自身免疫性疾病进行鉴别诊断。
AIH的诊断标准参照国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)1999年对AIH的诊断评分系统[3]，治疗前总分超过15分为确定诊断，10～15分为可疑诊断。2002年美国肝脏病学会发表的诊疗指南中[4]制定了更为详细的诊断依据，其要点如下：(1)首先除外遗传代谢性疾病(α1抗胰蛋白酶表型正常，血清铜蓝蛋白水平正常，铁与铁蛋白水平正常)，活动性病毒感染(无现症甲、乙、丙型肝炎感染的血清标志物),酒精性或中毒性肝病(每日饮酒精量<25g, 近期未应用肝毒性药物); (2)AST、ALT 明显升高,球蛋白或IgG≥1.5倍上限; (3)自身抗体阳性,如ANA、SMA，抗肝肾微粒体抗体1(抗-LKM-1) ≥1:180(成人) 或 ≥1:40 (儿童),但AMA阴性。 也有部分病人抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体(SLA/LP)、抗肝胞质抗原-1(抗-LC-1)或抗乏唾液酸糖蛋白受体(抗-AS-G2PR)阳性; (4) 肝脏病理学改变: 界面性肝炎, 且无胆管损坏、肉芽肿或提示其他疾病的病变。
本组资料显示，ANA阳性6例，SMA阳性2例，抗线粒体抗体(AMA)弱阳性1例，抗SS-A抗体阳性1例，其他自身抗体均未测到，由于检测试剂和技术操作等方面的原因，AIH患者的诊断可能需要多次检测才能获得阳性结果。本组AIH患者除血清转氨酶升高外，还有部分患者黄疸升高，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和碱性磷酸酶(ALP)升高，提示AIH的发病机制中有胆管系统的损害。此外，AIH患者的肝纤维化指标也有异常表现，提示AIH可同时伴有显著的纤维增生，尤其是肝硬化患者更为显著。
2002年AASLD对于自身免疫性肝炎推荐的治疗方案[4]，建议：(1)单用泼尼松疗法：第1周泼尼松60mg/d，第2周40mg/d，第3周、第4周30 mg/d，第5周以后20 mg/d维持治疗;(2)泼尼松和硫唑嘌呤联合疗法：将上述泼尼松剂量减半，同时每天服硫唑嘌呤50mg。由于泼尼松和硫唑嘌呤均为免疫抑制剂，长期服用可引起免疫功能下降和骨质疏松等毒副反应，国外学者在临床研究中证实[5，6]，熊去氧胆酸(UDCA)在改善肝功能的同时，还可引起免疫球蛋白的下降和一些免疫标志物的减少，并推测与其保护细胞、调节免疫抑制等因素有关。故本组AIH患者仅有2例采用口服泼尼松龙治疗，8例则给予UDCA口服治疗，并对多数患者同时加用复方甘草酸苷注射液静脉滴注，均取得较明显的疗效，提示后二者药物亦有免疫抑制的协同作用。仅有1例肝硬化患者TBil下降缓慢。但由于本组病例样本较少，且缺少治疗前后肝组织学变化的对照数据，故尚难于判断后二者药物的确切疗效。
总之，随着医学科学的迅速发展，临床医生对AIH的诊断水平有了很大的提高，但仍有一些难题尚未解决，诸如对AIH的早期病因诊断，自身抗体对AIH的临床意义的评价，以及如何评价个体化药物治疗的应答反应等，均有待于在今后的临床工作中做进一步的研究和探讨。
【参考文献】
1 陆伦根，曾民徳. 胆汁淤积性肝炎. 北京：人民卫生出版社， 2007，219-241.
2 姚光弼. 关注我国自身免疫性肝炎的诊断和治疗. 中华肝脏病杂志， 2005，13：1-2.
3 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. Internatienal Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol,1999,31:929-938.
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5 Combes B, Carithers RL, Maddreywc,et al. A randomized dovble blind , placebo controlled trial of ursodroxy cholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1995,22:759-766.
6 Mohr L, Heintges T, Hensel F, et al. Treatment of autoimmune cholangitis. Dig Dis Sci, 1998, 43: 2160-2163.