自体外周血干细胞移植在乳腺癌中的应用

自体外周血干细胞移植（APBSCT）是经大剂量化疗和（或）放疗预处理后将预先保存的自体外周血干细胞移植到受者体内，重建造血和免疫，以达到治疗目的一种治疗方法。由于有造血干细胞支持，患者能够接受比常规化疗剂量大许多的放疗化，从而能够最大限度地杀灭体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞。与骨髓移植相比，PBSCT有如下优点 ^［1，2］ :（1）外周血中造血干细胞收集比较方便，无需麻醉，也无需多部位骨髓穿刺之痛苦和不便，易被患者接受;（2）PBSCT后造血功能重建快，免疫功能恢复早，感染、出血等并发症低且轻，减少了抗生素和成分血的应用，降低了移植相关病死率，缩短住院时间，节约了费用;（3）可从外周血管采集造血细胞，对骨髓有浸润、纤维化或接受照射不能采集骨髓的供体也可施行;（4）受肿瘤细胞浸润或污染的机会较  少，移植后复发率或许可低于骨髓移植。

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一。资料表明:全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。在我国，乳腺癌的发生率在逐年上升，20世纪80年代，乳腺癌位居女性恶性肿瘤的第二位。因此改进治疗方案，提高乳腺癌的疗效就成为一个重要的研究领域。

乳腺癌是一种需要手术、放疗、化疗以及激素等综合治疗的疾病，其治疗方法和疗效与乳腺癌的部位、病期及淋巴结转移情况等因素有关。影响预后的最重要因素取决于腋下淋巴结是否受累，受累的淋巴结越多预后越差。对于病灶小，淋巴结未受累的乳腺癌患者，外科手术治疗的效果最佳，约70%的病人经手术辅以常规治疗可达治愈，80%以上生存大于5年。但常规化疗治疗淋巴结阳性大于10个或转移性乳腺癌预后没显改善，高危复发因素的乳腺癌5年复发率55%～57%，10年复发率70%～90%，5年常规化疗生存率20%～45.5% ^［3］ ，10年无病生存率（DFS）为15%～20% ^［4］ ，转移性乳腺癌平均生存期只有2年。但有10个以上淋巴转移的患者，几乎所有的患者在1年内均复发 ^［5］ 。Greenberg等 ［^6］ 报道了1581例转移性乳腺癌患者常规化疗的疗效，结果263例（16.6%）达到完全缓解，49例（3.1%）完全缓解5年以上，表明大多数转移性乳腺癌患者采用常规化疗的效果不佳，只是短暂反应，只有极少数病人长期缓解。晚期及高危乳腺癌以手术为主的常规治疗几乎无效，中数生存期不到2年。经过大量病例的随机分析，结果表明常规辅助性化疗并不能减低患者的死亡率，必须进行根治性治疗。自上世纪80年代起，一些研究者开始应用大剂量放、化疗结合自体干细胞移植治疗转移性中、晚期乳腺癌，并且使高危和晚期转移性乳腺癌的生存率得到明显改善，并由于APBSCT具有它特殊的优点，在乳腺癌的治疗中APBSCT已取代了AMBT。随着APBSCT技术的不断完善，大剂量化疗结合APBSCT治疗乳腺癌已获得一定疗效，尤其对常规化疗敏感的患者移植后的效果更好。Williamst等 ［7］ 报道44例患者经常规化疗后行APBSCT，结果对常规化疗反应敏感的患者其移植后复发率低。19例有多个淋巴结肿大的乳腺癌患者行APBSCT，年龄18～60岁，预处理方案为MCT（米托蒽醌10mg/m 2 ×4天，环磷酰胺1500mg/m ² ×4天，塞替派150mg/m 2 ×4天），回输CD34+细胞（4～10天）×10 ⁶ /kg，结果为所有患者均恢复造血，无一例病人死于化疗相关的并发症;随访2年，预计3年后无病生存率为88%。表明早期大剂量根治性化疗结合APBSCT对高危组乳腺癌是可行的和有效的 ^［8］ 。转移性乳腺癌患者行APBˉSCT，3年无病生存率为72%，对照组为35%;210个淋巴结肿大的乳腺癌5年生存率为50%～56%;相关死亡率由10年前的25%降至2～5% ^［9］ 。

Williams等 ^［10］ 报道27例转移性乳腺癌APBSCT的总有效率为78%，完全缓解率达21%。以上资料表明APBSCT治疗转移性乳腺癌效果是有效的。Bezwoda等 ^［11］ 报道45例接受常规化疗和45例进行APBSCT的转移性乳腺癌的疗效，结果为移植组总有效率为95%，51%达完全缓解;常规化疗组的有效率为53%，4%达完全缓解，二组生存期有明显差别。以上结果说明APBSCT治疗转移性乳腺癌效果优于常规化疗。

据国际骨髓移植登记中心报道 ［^12］ ，1990～1996年间自体干细胞移植治疗的9162例乳腺癌患者中，1536例Ⅱ期患者3年生存的可能性为7563%;1366例Ⅲ期患者3年生存的可能为68±4%;570例恶性乳腺的患者3年生存的可能性为55±6%;5690例转移性乳腺癌的患者3年生存的可能性为33%±2%。可见大剂量化疗结合APBSCT是治疗腺癌的一种很有希望的方法。在治疗高危及转移性乳腺癌中，其疗效各家报道不一。来自1999年美国临床肿瘤学会年会报告指出大剂量化疗联合APBSCT治疗高危及转移性乳腺癌研究的大宗随机研究显示，乳腺癌强化治疗存在争议，与常规剂量对照组相比大剂量化疗治疗转移性乳腺癌患者生存期延长与无变化结果各占50%，高危性乳腺癌组仍不能定论，炎性乳腺癌组及其他亚组正在观察。近年来的一些大病例的研究结果 ^［13］ 认为，APBSCT对高危性乳腺癌的预后没有帮助。Peter等人在用HDC加APBSCT治疗60例腋窝淋巴结10个以上阳性的乳腺癌患者时，其5年无病生存率为68% ^［14］ ，而常规化疗治疗这类患者大约有50%～70%要在5年内复发。由于随访时间较短的病例选择等 问题的存在，进一步的随访与更大规模的随机化研究将有利于正确评价APBSCT对高危乳腺癌的作用。近几年，欧美等国的BMT中心相继开展了APBSCT治疗高危和晚期转移乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验;目前，美国ECOG，CALGB和SWOG的随机对照研究正中进行中 ^［15］ 。

APBSCT治疗乳腺癌的适应证为:（1）复发耐药者:复发耐药的晚期患者常规解救方案化疗很难奏效，二线解救方案虽然可使30%左右的患者获得PR，但CR及长期无病生存者极少;（2）初治的Ⅳ期患者:综合有关文献，初治的Ⅳ期乳腺癌CAF方案化疗的CR率为16%，持续CR率仅为5%。诱导化疗达CR或接近CR的PR者再行移植，3年DFS可达20%～30%。结果表明，对诱导化疗敏感的初治的晚期患者可行移植，而移植后长期生存者大都是诱导缓解后达CR者;（3）腋淋巴结转移10个以上的Ⅱ、Ⅲ期患者:此类患者，常规化疗的5年复发率高达55%～87%，在根治手术及术后辅助化疗后实施APBSCT，再行局部放疗及内分泌治疗，可提高长期DFS。国外正在进行更大规模的前瞻性随机对比研究，已确定APBSCT是否应作为这类患者综合治疗的一部分。

就我们目前的技术水平，APBSCT可使20%的转移性乳腺癌患者获得长期完全缓解，为提高移植的安全性和有效性，应加强以下几个方面的研究:（1）提高病人的完全缓解率，需要开发新的高效化疗药物，如紫杉醇（paclitaxol）是一种对乳腺癌有杀伤的药物，多种非交叉耐药的药物联合应用或大剂量化疗多个疗程可以提高完全缓解率。（2）降低移植相关死亡率和并发症，有人利用体外扩增定向干细胞，然后回输来缩短细胞减少持续的时间以降低移植相关死亡率和并发症。（3）延长缓解期:研究者主张应用IL-2等细胞因子和小剂量CsA诱导机体产生移植物抗肿瘤效应，以延长缓解期，减少复发。近10年，APBSCT有了很大发展，APBSCT已作为一线治疗用于原发的难治性乳腺癌，这样就可以提高CR率，最大限度地杀灭肿瘤细胞，减少复发。

参考文献

1 Henon PHR，Buttirini A，Gale RP，Blood-derived haematopoietc cell transplantation:blood to blood?Lancet，1991，337:961-963.

2 Matsuda Y，Hara J，Osugi Y，et al.Allogeneic peripheral stem cell transˉplantation using positively selected CD34+cells from HLA mismatcheddonors.Bone MarrowTransplant，1998，21:355-360.

3 曹世龙.肿瘤学科理论与新技术，上海:上海科技教育出版社，1997，724-725.

4 Pamela Crilley;ad Lori J.Goldstein Peripheral blood stem cell transplant in breast cancer，Sem Oncol，Vol22，No3（June），1995，238-249.

5 Levitt D，et al.Hematopoietic stem cell:blology and therapeuticapplicaˉtions，New York:Marcel Dekker Inc，1995，535-556.

6 Greenbeg PAC，et al.Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic brease canˉcer.J Clin Oncol，1996，14:2197-2205.

7 Williams SF，et al.High-dose consolidaton therapy with autologous stem cells rescue in stage Iv brease cancer:follow-up report J clin onˉcol，1992，10:1743-1747.

8 Wormann B，et al.Eerly intensive and mycloanlative adjuvallt chemotherapy in women with high-risk breuse Caner.Anticancer Kes，1998，18（3c）:2237-2241.

9 Antman kH，et al.High dose chemotherapy with autolouous hemopoietic stem cell suport for brease cancer in Noren Anerican.J Clin Oncol，1997，15:1870-1879.

10 Willians SF，et al.Application of peripheral blood progenitors to dose-intensive therapy of breast cancer Brease Cancer Res Treat，1993，26:25-29.

11 Be