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1 乳腺癌新靶点治疗新策略
抗肿瘤治疗正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物应用向针对肿瘤机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有:（1）以细胞信号传导分子为靶点:包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（Ftase）抑制剂、MAPK信号传导通路抑制剂、细胞周期调控剂，核转录因子NF-κB活化抑制剂对ER———乳腺癌有较好的疗效 ［5］ 。（2）以新生血管为靶点:新生血管生成抑制剂，目前已在三期临床试验 ［6］ 。（3）减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解:抗转移药等。（4）以端粒酶为靶点:端粒酶抑制剂。（5）针对肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂。（6）促进恶性细胞向成熟分化:分化诱导剂。（7）特异性杀伤癌细胞:抗体或毒素的导向治疗。针对Her-2受体的单克隆抗体赫赛汀（Herˉceptin）已在临床取得了肯定疗效，特别是在和化疗联合应用方面 ［7］ ，特别是在治疗乳腺癌转移性病灶时，十分有效 ［8］ 。（8）增强放化疗的疗效:肿瘤治疗增敏剂。（9）提高或调节机体免疫功能:生物反应调节剂。（10）针对癌基因和抑癌基因:基因治疗-导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌 ［6］ 。乳腺癌的治疗已逐渐发展为以分子标记物表达不同为基础，制定出个体化的治疗方案 ［9］ ，像ER、Her-2以及EGFR、BRˉCA1、BRCA2等标记物已进入临床应用 ［4，10］ 。
2 内分泌治疗
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，肿瘤细胞表面存在ER（estrogen receptor）受体和PR（progesterone receptor）受体。体内雌激素水平高时，可促进肿瘤的生长。ER受体拮抗剂如三苯氧胺在治疗ER（+）的患者的疗效比ER（-）者更好 ［11］ 。三苯氧胺是ER受体拮抗剂，它与肿瘤表面的ER受体结合，使雌激素无法与ER受体结合起作用，可明显减少肿瘤复发和死亡率，使对侧乳腺癌发病率减少45% ［6，8，11］ 。口服时间一般为5年，超过5年，并不能提高无瘤生存率和总生存率 ［11］ 。长期口服三苯氧胺，可增加子宫内膜癌的发病率，血栓形成和白内障的发生 ［4，11］ 。但当体内的雌激素水平很高时，就会影响内分泌治疗的效果。对这一种病人应考虑去势治疗，可用手术切除卵巢或用放疗、药物去势，但其疗效目前还在研究中 ［8，11］，如近年来研究发现的LHRH（luteinizing hormone-releasing hormone）拮抗剂戈舍瑞林（goserelin）可明显抑制卵巢功能，对受体阳性病人有很好的疗效 ［4，8］ 。芳香酶抑制剂如阿那曲唑（Arimidex）等通过抑制绝经患者肿瘤内雌激素的合成 ［4］ ，对ER受体阳性绝经患者的疗效较三苯氧胺更为显著 ［4，8］ 。
3 放射治疗
放疗在乳腺癌的综合治疗中占有十分重要的地位，可提高病人的生存率，减少局部复发 ［6］ 。对Ⅱ期、Ⅲ期病人术后以及局部切除病人术后都应进行放疗。放疗的范围应包括胸壁、锁骨上窝、腋窝以及内乳区。放疗的剂量约为4000～5000cGy，4～5周完成。一些较晚的病例可行术前放疗，为手术治疗创造条件。如为晚期乳腺癌伴有远处转移或广泛转移，亦可适量放疗，缓解病人的痛苦和症状，提高生活质量，延长生命。近年来，放疗在乳腺癌中的作用发生了很大的变化，已经成为保乳手术以及T3和淋巴结转移数目4个以上病人的标准治疗方案的组成部分。Fisher等报道肿块切除后放疗病人同侧复发率为14.3%，对照组复发率为39.2% ［12］ 。目前开展的放疗新技术有部分乳腺照射和术中电子放疗（IORT），杀死术野残留肿瘤细胞，避免整个乳腺放疗［4］ 。保乳手术后的放疗时间，不需要化疗者，应在术后8周进行，腋窝淋巴结阳性和需辅助化疗者应在术后24周内进行放疗 ［13］ 。
4 化疗
大量的临床试验证实化疗能明显提高乳腺癌病人术后的生存率、改善病人生活质量，特别是受体阴性的乳腺癌患者的主要辅助治疗之一 ［8，11］ 。从20世纪70年代后，对一些局部晚期乳腺癌手术切除困难者，先采用全身化疗为第一步治疗，化疗后肿瘤缩小手术易于切除，一些原不可切除的经化疗后变为可切除，手术后继续完成全程化疗，逐渐形成了诱导化疗（新辅助化疗）———局部治疗（手术切除或放疗）———巩固化疗的“三明治”疗法，取得了满意的效果。诱导化疗（新辅助化疗）取得的显著效果，鼓舞人们将其扩展应用于可手术的乳腺癌，旨在使肿瘤缩小增加保乳治疗的机会，同时也期望提高病人的远期疗效 ［6］ 。新辅助化疗争取了保乳手术的机会，减少同侧乳腺癌的复发，可观察新辅助化疗药物或方案对肿瘤的近期作用，及时评价疗效，但化疗后的病理标本会丢失一些预后指标的信息 ［14］ 。Fisher等研究表明，化疗后病理检查淋巴结阴性者增加了37%，说明亦可提高前哨淋巴结活检结果的阴性，减少了清除腋窝淋巴结的机会 ［15］ 。近年来，为提高辅助化疗的效果，用一些生物学因子如cerb-B2、p53、Ki-67、细胞凋亡指数、bcl-2等作为预测药物敏感性指标的研究已有报道。
目前多采用联合化疗，比较常用的方案是CMF方案（环磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶）和CEF（环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶） ［8，11］ 。其它还有CAF（环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶）、CAT（环磷酰胺+阿霉素+多烯紫杉醇）、AMF、PCMF等治疗方案，可根据不同情况酌情采用。紫杉醇类药物在治疗淋巴结阳性病人极有潜力 ［8］ 。但大剂量联合化疗加骨髓干细胞移植治疗乳腺癌目前正在实验研究中 ［11］ 。肿瘤对化疗的敏感程度是化疗成败的关键 ［6］ 。
5 诱导分化治疗
尽管激素治疗和细胞毒性化疗不断改进，但并未使晚期乳腺癌患者获得持续缓解或治愈。ER受体阻断剂治疗是晚期乳腺癌最有效的内分泌治疗方法，但对ER阴性乳腺癌的疗效却十分有限，而且ER阴性乳腺癌常常恶性程度更高，预后更差 ［1］ 。而对于ER阳性乳腺癌内分泌治疗中，约有三分之一的病人治疗无效，原因在于肿瘤细胞的异质性或与ER途径缺失有关 ［1，16］ 。因此，由于治疗方面的局限性，当务之急就要求我们去探索发现新的治疗方法 ［1，16～18］ 。因肿瘤是一种分化障碍性疾病，与细胞增殖、分化和凋亡失调有关，近来研究发现肿瘤细胞的去分化的过程可通过诱导分化剂将肿瘤细胞诱导分化成正常细胞 ［18～20］ 。所以抑制肿瘤细胞增殖或诱导细胞分化、凋亡就 是最新的肿瘤治疗方法———诱导分化治疗 ［1，2，16，18］。它为肿瘤治疗开辟了新的道路，近年来已在世界各地广泛开展，是目前肿瘤生物学和肿瘤治疗学的研究热点和前沿领域 ［18，19］ ，具有十分重要的战略意义 ［20］ 。维甲酸诱导分化治疗白血病取得了可喜的成果，使维甲酸成为诱导分化治疗的成功范例 ［19］ 。相对而言，包括乳腺癌在内的实体瘤的诱导分化治疗的研究尚处于体外实验阶段，但亦取得了令人鼓舞的成绩 ［19］ 。研究表明，许多分化诱导剂如维甲酸类（RAs）、维生素D类（VitD3）、过氧化物酶体增殖体激活受体（PPARγ）配体曲格列酮（TGZ）、奎尼丁、奎宁类药物、三氧化二砷（As 2 O 3 ）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、丁酸盐类、碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2）等诱导分化剂均可通过相应途径引起目的基因的激活或转录增加，从而在体内外抑制乳腺癌肿瘤细胞增殖，使细胞周期阻滞于G 0 /G 1 期，消除其侵袭性行为，并诱导细胞分化、凋亡以及调节机体免疫功能等 ［1，3，16，17，21～25］ 。
总之，乳腺癌是一全身性疾病的观点已得到广泛共识，全身化疗、内分泌治疗、Herceptin治疗都受到足够重视，辅助化疗越来越正规、足量，辅助内分泌治疗趋于合理;故扩大局部手术治疗已显得不必要，保乳手术和前哨淋巴结活检在保证疗效的前提下，患者的生活质量得到了明显的提高。
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作者单位:075400河北省怀来县医院普外科
100853北京解放军总医院普外科