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Xiao Zhen，Song Fangwen，Xu Min，et al.
The Eighth Hospital of Guangzhou，Guangzhou510060.
【Abstract】 Objective To observe the clinical effects with Stronger Neo-Minophagen C（SNMC）combined Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B for42cases.Compared with78cases that used Lamivudine only.Methods 120cases of chronic hepatitis B were randomly divided into2groups before stopping Lamivudine therapy six months ago.All the cases used Lamivudine100mg per day，lasted more than12months.The combined group of42cases added SNMC tablet50mg，three times per day for more than6months before stopping Lamivudine therapy six months ago.Results SNMC combined with Lamivudine group was better than Lamivudine only group in the liver functions（ALT and AST）improvement and HBVDNA（P<0.05）.Conclusion SNMC was effective in treating chronic hepatitis B for the anti-inflammation，protect cell membrane and regulate immunity.SNMC could reduce the liver functions damaged cause by YMDD motif mutation during Lamivudine therapy.
Key words chronic hepatitis B Stronger Neo-Minophagen C（SNMC） Lamivudine combined treatment
核苷类药物的临床应用，为慢性乙型肝炎（慢乙肝）的抗病毒治疗开辟了新的途径。然而不规则的用药或停药造成的肝损害也日益引起临床重视，笔者自2002年10月～2004年6月观察了42例在拉米夫定治疗中后期加用复方甘草酸苷（商品名:美能，由日本米诺发源制药公司生产）联合治疗慢乙肝的病例，并与单独使用拉米夫定病例进行比较研究。
1 资料与方法
1.1 研究对象 根据2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案 ［1］ ，120例患者符合慢性乙型肝炎诊断。复方甘草酸苷与拉米夫定联合治疗组（联合组）42例，其中男26例，女16例;年龄最大46岁，最小18岁，平均年龄22±12.6岁。单独使用拉米夫定（拉米夫定组）78例，其中男48例，女30例;年龄最大52岁，最小16岁，平均年龄24±14.4岁。两组年龄中位数经t检验，P>0.05。两组性别、病情分别经χ 2 检验，P>0.05。说明两组有可比性。
1.2 病例入选标准 （1）血清HBsAg、HBeAg或抗HBe、抗HBc持续阳性3年以上。（2）血清HBVDNA含量在1×10 7 拷贝/ml以上。（3）病人均经中西药物护肝治疗但病情不能稳定，ALT波动于80～180U/L之间。（4）半年内未使用过其他抗病毒药物。（5）排除合并感染其他肝炎病毒、酒精性及药物性肝病。
1.3 研究方法 所有观察对象均给予护肝及对症治疗，并接受口服拉米夫定100mg/d，持续12个月以上，最长达36个月治疗。联合组42例于停用拉米夫定前6个月加用复方甘草酸苷，每次2片，每天3次，疗程6个月以上。两组均于停用拉米夫定后采用护肝治疗（包括复方甘草酸苷的持续应用），1个月内不采用联苯双酯、健肝灵、五脂胶囊等降酶药，并于停用拉米夫定后1、3、6、12个月进行肝功能检测。
1.4 统计学分析 两组之间计量资料比较采用t检验，率比较用χ 2 检验，部分指标作相关分析。P<0.05表示差异有显著性，P<0.01表示差异有极显著性，P>0.05表示差异无显著性。
2 结果
2.1 两组停药前后ALT及AST>40U/L例数变化情况 两组病例在拉米夫定结束治疗前、结束后1、3、6、12个月时分别检测ALT，可见停药前联合组42例患者中有9例异常（占21.4%），拉米夫定组78例患者中有32例ALT异常（占41.0%），联合组低于拉米夫定组，两组ALT改善度差异有显著性（P<0.05），见表1。停药后1个月复查ALT，异常病例数联合组42例中减少为7例（占16.7%），而78例拉米夫定组却增加为44例（占56.4%），拉米夫定组明显高于联 合组，两组ALT比较差异有极显著性（P<0.001），见表1。之后所有病例随着护肝降酶药（包括复方甘草酸苷）的持续应用，停用拉米夫定后3、6、12个月两组病例ALT异常人数都减少，两组之间均无差异。AST的观察结果与ALT相类似，见表2。
表1 两组停药前后ALT>40U/L变化比较（略）
注:N表示P>0.05（以下同）
表2 两组停药前后AST>40U/L变化比较（略）
2.2 两组停药前后ALT>120U/L例数变化情况 以ALT>120U/L为肝功能中度损害界线，停药前联合组42例患者中仅有2例中度损害（占4.8%），拉米夫定组78例患者中有16例（占20.5%），联合组低于拉米夫定组（P<0.05）。
停药后1个月复查，联合组无1例患者ALT>120U/L，而拉 米夫定组却增加为27例（占34.6%），拉米夫定组明显高于联合组（P<0.001）。停药后3个月复查，联合组仍无1例患者ALT>120U/L，而拉米夫定组却仍有8例，拉米夫定组明显高于联合组（P<0.05）。见表3。
表3 两组停药前后ALT>120U/L变化比较（略）
2.3 两组停药前后ALT均值变化情况 停药前42例联合治疗组ALT均值为58±44.4，78例拉米夫定组均值为86±82.2，联合组明显低于拉米夫定组（P<0.001）。停药后1个月复查ALT两组均有不同程度的升高，联合组升为68±54.4，拉米夫定组升为116±86.3，拉米夫定组升幅明显高于联合组（P<0.001）。经护肝降酶和对症治理后，第3个月复查ALT下降，40例联合组ALT均值为36±36.1，62例拉米夫定组均值为42±48.9，联合组明显低于拉米夫定组（P<0.05）。继续巩固治疗后并于停用拉米夫定后6、12个月复查，两组病例ALT均值正常，两组差异无显著性（P>0.05），见表4。
表4 两组停药前后ALT波动幅度变化比较（略）
2.4 两组停药前后HBVDNA>1×10 5 拷贝/ml例数变化情况 在拉米夫定应用过程中共有18例（15.0%）患者HBˉVDNA>1×10 5 拷贝/ml，停药前联合组42例中仅2例（占4.8%），拉米夫定组78例患者中有16例（占41.0%），联合组低于拉米夫定组（P<0.05）。1个月后复查联合组仍为2例，而拉米夫定组却增加为35例（占44.9%），拉米夫定组明显高于联合组（P<0.001）。3个月后追踪复查联合组32 例患者HBVDNA>1×10 5 拷贝/ml者上升为12例（占37.5%），46例拉米夫定组中有31例（占67.4%）患者HBVDNA>1×10 5 拷贝/ml，拉米夫定组明显高于联合组（P<0.001）。随后6、12个月复查两组病例HBVDNA>1×10 5 拷贝/ml的人数都有不同程度增加，但两组差异无显著性（P>0.05），见表5。
表5 两组停药前后HBVDNA>1×10 5 拷贝/ml变化比较（略）
2.5 两组HBeAg向抗Hbe的转换情况 在治疗过程中有15例（12.5%）患者HBeAg向抗Hbe的转换，但两组转换率相似，两组差异无显著性（P>0.05）。
3 讨论
拉米夫定作为一种核苷类抗病毒药，是一种逆转录酶抑制剂，具有较强的抑制HBV复制作用，可使HBVDNA水平下降或转阴，效果已得到公认，但与其他抗病毒药一样，不能清除细胞核内的cccDNA，停药后cccDNA又启动病毒复制循环 ［2］ ，然而长期应用拉米夫定可诱导HBV变异，产生耐药性，使血清中已经阴转的HBV DNA重新出现。Liaw通过长期口服Lamivudine，在55例的22例中出现YMDD变异株，其中13例急性恶化，是出现在变异病毒量多的病例中 ［3］ ，获得了抗药性后的HBVDNA量的测定及ALT值 ［4］ 对预测急性恶化是有用的。本组病例中有15%的病人在拉米夫定应用过程中已见HBVDNA阳性出现，并在停用拉米夫定后继续增加。同时在120例病人中有51例（42.5%）在 停用拉米夫定后1个月内出现ALT不同程度的升高。
复方甘草酸苷（美能）是以β体甘草酸 ［5～7］ 为主要成份辅以甘氨酸、半胱氨酸制成的强力肝细胞膜保护剂，通过抑制磷脂酶A2的活性及抑制补体经典途径的激活而具有抗炎作用 ［2，5］ ;能保护肝细胞膜，有稳定细胞膜的作用 ［8］ ，美能能调节T细胞、NK（自然杀伤细胞）的功能，诱发γ-干扰素的产生，增加NO（一氧化氮）含量 ［9］ ，具有良好的免疫调节作用 ［10，11］ 。随着复方甘草酸苷的广泛应用，它的护肝、退黄、预防肝纤维化、免疫调节作用已在国内外得到充分证实 ［12～17］ ，而且不良反应少而轻微［6，12，15～18］ 。
日本专家井出达也等 ［19］ 注意到，即便是1年以上的Lamivudine长期给药，也未看到HBV完全驱除的病例，而是越是长期给药，抗HBV株的出现率越高，还有部分病例在给药结束后带来肝功能恶化的现象，他们经历了YMDD变异株出现，肝功能恶化的病例，通过SNMC（美能）的给药，降低了ALT值。谷川久一，泉井木等专家［20］ 也报道了YMDD变异时应用SNMC改善肝功能恶化的一些初步体会。在本组联合应用复方甘草酸苷治疗的42例患者中，ALT、AST升高的人数和幅度均明显低于单用拉米夫定组;停用拉米夫定3个月内，复方甘草酸苷在延缓HBVDNA阳性回转方面也优于单用拉米夫定组。复方甘草酸苷的保护肝细胞、抗炎、免疫调节作用疗效显著，用药安全，复方甘草酸苷（美能）联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎能减少部分病人由于单独应用拉米夫定引起的YMDD变异及停药造成的肝功能恶化。
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（收稿日期:2004-08-06）
作者单位:510060广东省广州市第八人民医院
510320广州医学院南大学院
（编辑香 江）