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【摘要】 目的 探索低分子量肝素（LMWH）治疗糖尿病肾病蛋白尿的有效性和安全性。方法 44例糖尿病肾病伴持续性蛋白尿≥1.1g/24h患者，分成2组。2组患者原治疗方案不变（降糖药、苯那普利、双嘧达莫）。治疗组给予LMWH4100U，qd，皮下注射，共4周。结果 LMWH治疗组尿蛋白下降、血清ALB上升均明显优于对照组（P均<0.01）;血脂、肾功能改善明显优于对照组（P均<0.01）。LMWH治疗组FIB、D-D明显下降（P均<0.01）。2组PT、APTT比较差异无显著性（均P>0.05）。结论 LMWH具有治疗糖尿病肾病蛋白尿，改善血脂紊乱，延缓肾功能不全的作用，无出血倾向的副作用。
关键词 低分子量肝素 糖尿病肾病 蛋白尿
The effect of low-molecular-weight heparin on proteinuria in
patient with diabetic nephropathies
Zhang Yun，Zhou Rong，Feng Xuefang，et al.
Department of Nephrology Yangpu District Central Hospital，Shanghai200090.
【Abstract】 Objective To probe into the effectiveness and safety of LMWH on Proteinuria in patient with Diˉabetic nephropathies.Methods 44cases with Diabetic nephropathies and stable proteinuria exceeding1.1g/24h were divided into two groups.The original scheme for treatment of patients in two groups was unchanged，including the deˉcreasing blood glucose drug、bennazipril、dipyridamole.The patients in the treated group were given LMWH4100u，qd，4wk.Results A decrease in proteinuria and increase in serun ALB were observed in the treated group，and was sigˉnificantly superior to contrast group（all P<0.01）.Hemolipids and renal function were also improved，and was better than contrast group（all P<0.01）;There was a significant decrease of FIB and D-D in the treated group（all P<0.01）;Changes of PT and APTT patients in two groups were not significant（all P>0.05）.Conclusion LMWH can decrease the proteinuria、improve hemolipids and postpone renal unfunction in patients with Diabetic nephropathies，without the side-effect of hemorrhage.
Key words low-molecular-weight heparin diabetic nephropathies proteinuria
在美国，1997年新发生的终末期肾病患者中有40%为糖尿病肾病，为此要耗费156亿美元 ［1］ 。目前我国糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的5%，并呈逐年增高的趋势 ［2］ 。如何有效防治糖尿病肾病，延缓慢性肾功能衰竭是肾脏病医师面临的一个主要问题 ［3］ 。糖尿病肾病一旦进入肾功能不全期则病情进展迅速，目前尚无有效的防治措施。高血糖促使血小板粘附、聚集、分泌功能异常;糖尿病肾病常有凝血纤维异常，表现为高凝，低纤溶和高血液粘度，导致肾硬化 ［4］ 。文献报道肝素能有效地降低糖尿病肾病的蛋白尿，改善肾功能 ［5］ 。本文验证低分子量肝素（LMWH）对糖尿病肾病蛋白尿的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 病例选择 44例糖尿病肾病病人均符合Mogenson建议的临床糖尿病肾病的诊断标准，持续性蛋白尿≥1.1g/24h，分成2组。LMWH治疗组24例，男10例，女14例，平均年龄52±9岁（38～72岁）。对照组20例，男8例，女12例;平均年龄53±8岁（40～78岁）。
1.2 研究方法 2组进入治疗前空腹血糖控制在10mmol/L 以下。原治疗方案（胰岛素或口服降糖药）不变，2组均给予苯那普利10mg，po，qd、伴有高血压者加至20mg，po，qd;双嘧达莫50m，po，tid。LMWH治疗组在上述药物治疗基础上加用速碧林［进口药品注册证号X20000499-454;国药准字（2001）J-03（1）-（3）］4100U，qd，皮下注射，共4周。2组平均动脉压（MPA）均控制在≤12.5kPa（MPA以1/3收缩压与2/3舒张压之和计算）。
1.3 观察项目 （1）肾功能与血脂:2组治疗前后的血清白蛋白（ALB），血肌酐（Scr），血尿素氮（BUN），血胆固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），观察4周。（2）血清纤溶参数:2组治疗前后血清纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶活化时间（APTT），观察4周。（3）24h尿蛋白定量:2组治疗前后收集24h的尿标本连续3d，标本搅匀检验，取其均值作为资料。（4）副作用观察:患者治疗期间眼底、皮肤、粘膜出血倾向的发生率。观察4周。
1.4 统计学方法 治疗前后参数变化比较采用配对t检验，两组间治疗前后参数变化比较采用未配对t检验。
表1 2组治疗前后生化参数比较 （略）
2 结果
2.1 2组治疗前后蛋白尿比较 2组在4个治疗周后尿蛋白与治疗前比较均有明显下降（P均<0.01），组间对照LMWH组尿蛋白下降明显优于对照组（P<0.01）。见表1。
2.2 2组治疗前后ALB与Scr比较 治疗4周后对照组血清ALB、Scr与治疗前比较差异无显著性（P均>0.05）。LMWH治疗组血清ALB上升，Scr下降，经自身配对t检验及组间对照t检验差异均具有非常显著性（P均<0.01）。见表1。
2.3 2组治疗前后血脂比较 2组治疗4周后TC、LDL与治疗前比较差异无显著性（P>0.05）。LMWH治疗组TG下降，HDL上升明显优于对照组（P均<0.01）。见表1。
2.4 2组治疗前后纤溶参数比较 治疗4周后LMWH治疗组FIB、D-D与对照组比较差异有非常显著性（P均<0.01）。2组PT、APTT与治疗前比较差异无显著性（P均>0.05）。见表1。
2.5 副作用与安全性 LMWH治疗组有5例患者注射部位出现皮下瘀斑，女性患者经期治疗有月经过多的副作用，避免经期使用此药。2组治疗期间均无血小板减少，眼底、粘膜出血倾向的发生。
3 讨论
凝血纤溶的异常与肾小球硬化密切相关 ［4］ 。糖尿病肾病患者常有凝血纤溶异常，并由此影响糖尿病肾病的进展。糖尿病肾病患者常伴有血管内皮细胞损伤，而凝血纤溶进一步加重血管内皮细胞损伤，血中凝血酶活性亢进。LMWH治疗组血清纤维蛋白原及D-二聚体的下降，肾功能得到明显改善，提示肾小球内凝血亢进的糖尿病肾病尿蛋白增多，肾功能恶化。LMWH治疗明显降低全身凝血活性的同时，也能明显改善肾小球内凝血状态，从而减少蛋白尿，改善肾功能。肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿和肾功能减退显著相关［6］ 。
本文研究证实LMWH可减少蛋白尿，具有延缓糖尿病肾病肾功能不全进展的作用。
蛋白尿是糖尿病肾病预后不良的一种重要标志 ［7］ 。控 制血糖，控制血压，减少蛋白尿是目前延缓糖尿病肾病发展的主要治疗方向。我们用ACEI控制高血压、降蛋白尿及抗血小板聚集药的基础上加用LMWH，使蛋白尿排泄量进一步减少、血清白蛋白浓度进一步提高，与文献报道相符 ［5］ 。可能与LMWH使已破坏的毛细血管基底膜阴离子重建，带阴电荷的LMWH与内皮细胞结合，减少尿蛋白漏出，从而起到抗蛋白尿的作用有关。LMWH还具有抗炎、抗增殖作用，可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成 ［6］ ，也有助于糖尿病肾病肾功能改善及延缓慢性肾功能不全进展。
本文研究显示LMWH治疗组血甘油三酯下降及高密度脂蛋白升高明显优于对照组，可能与肝素具有促进脂蛋白酯酶的释放和保护其活性作用有关。高脂血症是糖尿病代谢紊乱一个突出表现，脂毒性在糖尿病肾病的作用日益受到人们的重视，有研究显示高脂血症会加重蛋白尿和肾小球及肾血管间质纤维化促使肾脏病的进展 ［8，9］ 。LMWH治疗组血脂的下降进一步有利于糖尿病肾病的蛋白尿减少和肾功能的改善。
本文研究显示LMWH治疗组治疗后PT、APTT稍有延长，但无统计学意义。研究期间LMWH治疗组患者无明显出血倾向，证实低分子量肝素钙比较安全。与普通肝素比较，低分子量肝素钙以抗Xa活性为主，出血危险性小，生物利用度高，半衰期长，无需实验室监测，便于长期使用。因女性患者月经期治疗有月经过多的副作用，故应在行经期避免使用。药代动力学研究证实内生肌酐清除率<15ml/min也可安全使用 ［10］ 。这在本文治疗肾功能受损的糖尿病肾病治疗中得到了证实。
参考文献
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作者单位:200090上海市杨浦区中心医院肾内科
（收稿日期:2004-08-10） （编辑罗 彬）