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【摘要】 新近面市的新型选择性醛固酮受体阻滞剂依普利酮，具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点，并可逆转或减轻醛固酮对心血管的许多不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等，这对控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等均具有重要意义。
关键词 依普利酮 高血压/药物治疗
新近的研究发现，醛固酮对心血管有许多不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮功能损伤、纤维蛋白溶解降低、心脏和血管纤维化、高血压、左心室肥厚、充血性心力衰竭和心律失常等 ［1～3］ ，阻滞醛固酮的这些不利作用可明显提高治疗学意义。依普利酮（Eplerenone）是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂（SAB），与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，每日口服1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善2型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。依普利酮的面市，对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。本文就依普利酮治疗高血压的临床研究进展综述如下。
1 药动学和药效学
依普利酮竞争性拮抗醛固酮受体，主要通过CYP4503A4代谢为无活性的代谢产物而清除。在体内的清除半衰期为4～6h，血浆清除率为10L/h、分布容积为43～90L、约50%与血浆蛋白结合，主要为a 1 糖蛋白酸。依普利酮100mg/d的药物动力学男女相仿。与18～45岁者比较，65岁者的依普利酮峰值浓度和浓度曲线下面积分别增加22%和45%，黑人分别比白人低22%和26%，肾功能不全者的峰值浓度和浓度曲线下面积均有所增加，血液透析不能清除。依普利酮口服后1.5h达到峰浓度，其吸收不受食物影响，口服25mg/d就可显著降低临床和动态收缩压，其降压效果呈剂量依赖性，100mg/d时降低收缩压的效果最显著 ［4，5］ 。
2 临床降压效果及耐受性
2.1 单药降压效果及耐受性 Weinberger等 ［6］ 进行的多中心双盲安慰剂对照研究，在409例轻、中度高血压患者中评价了依普利酮50、100和400mg，1次/d;25、50和200mg，2次/d或安慰剂的降压效果、安全性和耐受性。与安慰剂比较，两种剂量的依普利酮均能显著降低坐位和立位血压（P<0.05）和平均24h动态血压（P<0.05）。副作用发生率与安慰剂相似，其安全性和耐受性均良好。White等 ［5］ 的双盲安慰剂对照研究，给予依普利酮25、50、100和200mg/d，治疗12周。与安慰剂比较，依普利酮25mg/d就可显著降低临床和动态收缩压，其降压效果呈剂量依赖性，100mg/d时降低收缩压的效果最显著。24h平均血压，依普利酮组下降6.4/4.4～10.3/5.7mm/Hg，安慰剂组仅下降1.3/0.8mmHg。副作用发生率与安慰剂组相仿。Burgess等 ［7］ 对385例轻、中度高血压患者的多中心、开放标签、非对照研究，给予依普利酮50～200mg/d，治疗14个月。74.4%的患者血压控制达标（<140/90mmHg），其中44.8%单用依普利酮，30%需加用其他抗高血压药。Saruta等 ［8］ 进行的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组和剂量校正研究，在193例原发性高血压患者中评价了依普利酮的疗效和安全性。患者接受安慰剂或依普利酮50、100或200mg/d，治疗8例，8周后，与安慰剂组比较，依普利酮组的收缩压显著降低（P≤0.0022），而且耐受良好。上述研究结果表明，新型选择性SAB依普利酮的单药降压效果显著，其安全性和耐受性均良好。
2.2 联合用药的降压效果 Krum等 ［9］ 对以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）难以控制的341例高血压患者，加用依普利酮50～100mg/d或安慰剂治疗8周。治疗8周后，平均收缩压降低，依普利酮加ARB组为16.0±1.37mmHg、安慰剂加ARB组为9.2±1.41mmHg;依普利酮加ACEI组为13.4±1.35mmHg、安慰剂加ACEI组为7.5±1.31mmHg。平均舒张压降低，依普利酮加ARB组为12.7±0.81mmHg、安慰剂加ARB组为9.2±1.41mmHg;依普利酮加ACEI组为9.9±0.88mmHg、安慰剂加ACEI组为9.3±0.83mmHg。两组的不良反应发生率差异 无显著性。另有研究 ［10］ 显示，与安慰剂相比，依普利酮与ARB联合应用可显著降低血压（P<0.05～P<0.001）。Pitt等 ［11］ 双盲随机研究中，对202例伴左室肥厚（LVH）的高血压患者给予依普利酮200mg/d、依那普利40mg/d或依普利酮200mg/d加依那普利10mg/d，治疗8周。与基线值比较，收缩压/舒张压降低，依普利酮组为23.8/11.9mmHg;依那普利组为24.7/13.4mmHg;依普利酮加依那普利组为28.7/14.4mmHg。与单用依普利酮相比，收缩压更显著（P=0.048）。依普利酮控制血压和减轻LVH与依那普利的效果相仿，两种药物联用的效果比单用更佳。
2.3 与其他抗高血压药物比较
2.3.1 与沙坦类比较 Flack等 ［12］ 对551例轻中度高血压患者随机双盲给予依普利酮50mg/d或氯沙坦50mg/d或安慰剂治疗16周，主要终点是平均舒张压的变化。与基线血压比较，依普利酮降低舒张压的效果显著优于氯沙坦和安慰剂（P<0.001）。降低收缩压的效果也优于安慰剂和氯沙坦。该研究发现，在高肾素患者中依普利酮的降压效果与氯沙坦相仿，而在低肾素患者中依普利酮则比氯沙坦更有效。
2.3.2 与ACEI比较 Williams等 ［13］ 在499例1～2期高血压患者中比较了依普利酮和依那普利的降压效果和耐受性，舒张压为主要终点，随访6～12个月。治疗6个月、12个月时，降压效果两组的降压效果差异无显著性。单药治疗6个月时，每组约2/3的患者血压正常。两药均可减基线时尿蛋白增高者的蛋白尿，但依普利酮（61.5%）的效果比依那普利（25.7%）更显著（P=0.01）。两药的耐受性相仿。依那普利组咳嗽发生率较高，两药的高钾血症发生率均<1%。该研究表明，依普利酮单药治疗1～2期高血压与依那普利一样有效，且耐受良好，在减轻蛋白尿方面依普利酮的效果更佳。
2.3.3 与钙拮抗剂比较 White等 ［14］ 比较了依普利酮和氨氯地平对临床血压、脉压、动态血压的疗效。研究对象为269例≥50岁的高血压患者，随机分为依普利酮（组）50～200mg/d和氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。临床收缩压的降低，依普利酮组为20.5±1.1mmHg，氨氯地平组为20.1±1.1mmHg;临床舒张压降低，依普利酮组为4.5±0.7mmHg，氨氯地平组为6.9±0.7mmHg（P=0.014）。脉压降低，依普利酮组为15.9mmHg，氨氯地平组为13.4mmHg。Hollenberg等 ［15］ 对收缩期高血压患者随机分为依普利酮（组）50～200mg/d或氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。以生活质量问卷方法评定症状痛苦指数。收缩压降低，两组无差异。生活质量分析显示，基线时两组的症状痛苦指数差异无显著性;治疗24周后，依普利酮组减轻症状痛苦的效果显著优于氨氯地平（P=0.03）。依普利酮组的踝部肿胀、体重增加、夜尿、尿量增加和呼吸短促等显著较氨氯地平组少（P<0.001）。该研究提示，虽然依普利酮降低收缩压的效果与氨氯地平相仿，但耐受性则显著好于后者。
3 对某些并存疾病的影响
3.1 对左室肥厚和心力衰竭的影响 Pitt等 ［11］ 的双盲随机研究显示，与基线值比较，依普利酮治疗后LVH重量减轻14.5±3.36g。Pitt等 ［16］ 进行的双盲安慰剂研究评价了依普利酮对伴有左心室功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死患者发病率和病死率的影响。患者分为依普利酮组（3319例）优化内科治疗加依普利酮25～50mg/d，对照组（3313例）优化内科治疗加安慰剂，平均随访16个月。依普利酮组随访期间死亡者（P=0.008）、死于心血管疾病者（P=0.005）均显著少于对照组;与对照组相比，依普利酮组的心脏性死亡、因心血管事件住院率（P=0.002）、总死亡率和总住院率（P=0.02）、心脏猝死率（P=0.03）等亦显著降低。依普利酮组高钾血症发生率显著高于对照组为（P=0.002），该研究提示，依普利酮加优化内科治疗可显著降低伴有左心室功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死患者住院率和病死率。
3.2 对微量蛋白尿的影响 有研究 ［14］ 在≥50岁高血压患者中比较了依普利酮和氨氯地平对微量蛋白尿的影响。依普利酮（组）50～200mg/d和氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。基线时白蛋白>30mg/肌酐g的微量蛋白尿患者，治疗24周后尿白蛋白/肌酐比率依普利酮组降低52%，氨氯地平组降低10%（P=0.04）。虽然依普利酮降低老年收缩期高血压患者的收缩压和脉压的效果与氨氯地平相仿，但减轻蛋白尿方面却优于氨氯地平。Williams等 ［13］ 在499例1～2期高血压患者中比较了依普利酮和依那普利减轻蛋白尿的效果。基线时尿蛋白增高者，两药均可减轻蛋白尿，但依普利酮（61.5%）的效果比依那普利（25.7%）更显著（P=0.01）。这些资料表明，有微量蛋白尿的高血压患者选用依普利酮更有益处。
4 不良反应
依普利酮的主要不良反应为高钾血症、男性乳房女性化、乳房疼痛等。2型糖尿病和微量蛋白尿患者应用依普利酮200mg/d时，高钾血症的发生率为33%，依普利酮和依那普利合用时高钾血症的发生率高达38%。持续时间>6个月对照研究显示，男性中男性乳房女性化、乳房疼痛或两者皆有者分别为0.7%、1.3%和1.6%。随访平均24个月发现，男性乳房女性化、乳房疼痛的发生率为10%。大剂量应用依普利酮时（400mg/d），可使血清胆固酮和甘油三酯和肌酐呈剂量依赖性轻度升高，血清钠降低，约0.66%的患者有血清转氨酶升高，但迄今无依普利酮引起肝衰竭的报告 ［4，16］ 。
5 剂量和用法
依普利酮的常用剂量应为50～200mg/d，老年或肾功能不全患者的依普利酮峰值浓度和浓度曲线下面积均增加，故这些患者的起始剂量应从25mg/d开始。根据个体情况，逐渐增加药量。由于依普利酮可能使血钾升高，故应避免与补钾药物或保钾利尿药（诸如阿米洛利、三氨苯蝶啶等）联合应用。依普利酮主要通过CYP3A4代谢，与该酶效抑制剂合用时可出现高钾血症的危险。故亦应避免与该酶的抑制剂和增加依普利酮浓度曲线下面积的药物（酮康唑、维拉帕米、红霉素、氟氯唑）联合应用 ［4］ 。
6 结语
随着动物实验和临床研究的不断进展，血浆醛固酮增高对人体的不利影响越来越清晰。虽然ACEI和ARB治疗初期可降低血浆醛固酮水平，但长期治疗时则可发生醛固酮回弹或称为“逃逸”。因此，醛固酮受体阻滞剂对于降低高血压患者靶器官进行性损害的危险来说非常重要。近年的大量临床研究证实，依普利酮除具有良好的抗高血压作 用外，并可逆转或减轻醛固酮对心血管系统的许多不利影响。此外，依普利酮即无钙拮抗剂常见的踝部水肿、ACEI常见的持久干咳等副作用，亦无螺内酯常见的雌激素样不良反应。依普利酮的这些优点，对于增加高血压患者的治疗顺从性，提高生活质量大有益处。
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作者单位:1 310002浙江杭州海军杭州疗养院
2 Albert Einstein College of Medicine，NY，USA.
（收稿日期:2004-10-13） （编辑日 强）