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沙门氏菌（Salmonella enterica）是重要的肠道致病菌，其疾病谱可因细菌毒力和宿主反应的不同而异，轻者仅表现腹泻，重者可呈现系统感染如伤寒、败血症、迁徒性病灶等。近年来随着家禽养殖业的发展和禽类食品的增加，非伤寒沙门氏菌感染有增多趋势，有时可造成局部小流行。本文拟对其发病机制、特殊临床表现、诊疗方面的进展做一综述。
1 沙门氏菌感染的发病机制
发病与否取决于细菌和宿主两方面因素。
1.1 细菌因素
1.1.1 细菌种类和感染剂量 目前全球收录的沙门氏菌共有2400多个血清型，根据DNA的亲缘关系可分为2个种和7个亚种，每个亚种的DNA序列有高度同源性 ［1］ 。其中Ⅰ型几乎包括所有对人类致病的菌型，Ⅲa和Ⅲb型仅偶而引起人类感染，其它皆与人类疾病无关。根据志愿者试验，鸡瘟沙门氏菌10 10 可使人致病，新港沙门氏菌10 5 便可致病，说明不同菌型致病力各有差异。然而志愿者未必能代表自然感染，当胃酸减少、抵抗力下降时所需感染剂量自会减少。
1.1.2 毒力岛的作用 细菌感染体或质粒上成簇分布的毒力相关基因称为毒力岛（Salmonella pathogencity island，SPI），沙门氏菌的致病作用皆与其毒力基因相关。目前已在沙门氏菌中发现5个毒力岛，即SP11～SP15，大部分位于染色体上，小部分在质粒中;其中SP11编码与侵袭力相关的Ⅲ型分泌系统（typeⅢsecretion system，TTSS）;SPT2编码与系统感染有关的Ⅲ型分泌系统。细菌Ⅲ型分泌系统是由多组分蛋白复合体形成的跨膜通道，它通过分泌毒力蛋白或将这些蛋白注入宿主细胞而发挥致病作用 ［2，5］ 。SPI1与SPI2以外的毒力基因在致病中不起主要作用，但可能与沙门氏菌的宿主特异性和引起不同形式的疾病相关。下面介绍几种毒力基因表达产物的作用:
（1）粘附因子:也称定殖因子或粘附素，是沙门氏菌的纤毛成分，能与肠上皮细胞表面的甘露糖结合，这是沙门氏菌与肠上皮细胞接触并进入细胞内的一种方式。
（2）侵袭蛋白:沙门氏菌侵袭宿主细胞时，先由TTSS分泌的SspC插入胞浆膜，再由SipC和SipA与细胞骨架的肌动蛋白结合，使骨架重排，有利于细菌进入 ［6，7］ ;沙门氏菌phoP/phoQ系统尚能编码耐受阳离子抗菌肽及酸性环境的蛋白，调节酸性磷酸酶合成，使细胞内pH适合细菌生长。在组织细胞培养中发现致病菌能从细胞顶部向侧底部移动，这可能是沙门氏菌向深部组织扩散、进入血流的方式之一。新近有学者报告，存在于小肠黏膜的树突状细胞能以其树状突起打开细胞间紧密连接，直接从肠黏膜表面摄取细菌 ［8，9］ ，这是沙门氏菌侵入细胞内的又一方式。
（3）肠毒素:沙门氏菌肠毒素（S-LT）与霍乱毒素（CT）、大肠杆菌不耐热肠毒素（E-LT）有相似的生物学活性和致病机制 ［10］ ，与神经节苷酯结合后便促进前列腺素E 2 （PGE 2 ）合成，激活腺苷环化酶，使cAMP生成增多，后者刺激小肠上皮细胞分泌HCO 3- 和Cl - 而抑制Na + 吸收，从而造成分泌性腹泻。
（4）细菌防御机制:沙门氏菌被巨噬细胞和中性粒细胞吞食后可通过过氧化氢酶和DNA修补系统来减轻和修补活性氧造成的DNA损伤;鼠伤寒沙门氏菌kat E/kat G基因是编码Ⅰ型或Ⅱ型过氧化氢酶（HPⅠ或HPⅡ）的活性部位，故kat E/kat G基因突变株对H 2 O 2 较为敏感;若kat F调节基因表达障碍，则其毒力大减。
（5）诱导巨噬细胞凋亡:侵袭性沙门氏菌侵入巨噬细胞后可通过Sips激活半胱氨酸一天冬酶-1（caspaes-1）引起迟发性细胞毒性 ［11～13］ ，此过程依赖SPI2-TTSS和SpvB的ADP核糖基化活性;各型沙门氏菌所引起的疾病类型可能与其在巨噬细胞中存活时间以及其引起巨噬细胞损伤情况有关，其存活愈长，巨噬细胞损伤愈重，愈容易引起扩散 ［14，15］ 。非侵袭性沙门氏菌一般不诱导巨噬细胞凋亡。1.1.3 诱生细胞因子 沙门氏菌不仅能分泌肠毒素和细胞毒素，还能通过其释放的内毒素刺激免疫活性细胞产生炎症性细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-18等 ［16～18］ ，引起全身炎症反应综合征（SIRS）。
1.2 宿主因素
1.2.1 胃酸及小肠液 胃酸是抵制肠道感染的第一道防线，当pH<1.5时沙门氏菌很少存活。肠黏膜表面的黏液层对沙门氏菌有屏障作用;胰酶、胆盐及小肠液也有一定的抑菌作用，已有研究证明在胆汁存在时细菌编码侵袭蛋白的基因受到抑制 ［19，20］ ;另外，肠液中的可溶性IgA（sIgA）可阻止沙门氏菌穿入肠上皮细胞;小肠隐窝Paneth细胞所分泌的阳离子抗菌肽属于防御素家族，能增加细菌细胞膜的通透性，不利于细菌的存活 ［21］ 。
1.2.2 肠道淋巴样组织 肠道是抵御细胞入侵的重要屏障，肠黏膜下有称之为Peyer氏斑的淋巴样组织，由T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞有序排列而成 ［22］ ;覆盖其表面的M细胞是特化的上皮细包，无刷状缘，有细胞袋，袋内含巨噬细胞和淋巴细胞，细菌与M细胞接触后便迅速卷入袋内，由于其特殊位置，可能为沙门氏菌提供与免疫细胞接触和进入人体循环的机会。
1.2.3 免疫反应 巨噬细胞和中性粒细胞吞噬沙门氏菌以后发生呼吸暴发，产生O 2- 、H 2 O 2 、OH - 、O 2- 等氧自由基，可杀伤细菌;巨噬细胞合成和释放的IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子既有致病作用，也有一定的杀菌作用;沙门氏菌入侵肠上皮细胞时，可诱导其分泌IL-8 ［23］ ，随后吸引中性粒细胞浸润并释放氧自由基、溶酶体酶，导致局部炎症性损伤，同时也对沙门氏菌产生较强的杀伤作用。在沙门氏菌胃肠炎模型中，曾发现上皮细胞顶部的细菌能诱导中性粒细胞从侧底部紧密连结处向顶部转移，这种移行可能会造成渗漏性腹泻。CD 4+ T细胞在免疫防御中也起重要作用 ［24］ ，该细胞被激活后可产生IL-2、LT、IFN-γ等细胞因子，如其功能减弱则易发生较严重的沙门氏菌感染。
1.2.4 补体 细菌内毒素可激活补体替代途径，使C 3 分解产生C 3a 和C 3b ，C 3b 可调理巨噬细胞，增强其捕获和杀伤沙门氏菌的能力。有学者发现细菌脂多糖侧链的变异会影响其激活补体的能力，例如含0-6，7侧链的沙门氏菌能激活补体替代途径，易被巨噬细胞吞噬，毒力较弱。含0-4，12侧链的沙门氏菌因不能激活补体，不易被吞噬，毒力也相应增强。
1.3 细菌与人体相互作用中的易感因素 ［26］
1.3.1 制酸剂、H 2 受体阻断剂、胃酸分泌抑制剂、胃切除、暴饮暴食等均会降低胃酸的杀菌作用。
1.3.2 阿片类物质可抑制胃肠蠕动，增加细菌侵入血液循环的机会。
1.3.3 广谱抗菌药、导泻药、肠道手术等扰乱了肠道正常菌群，易使原来的带菌状态转为临床发病。
1.3.4 艾滋病（AIDS）、器官移植、淋巴细胞增生性疾病、抗癌药、免疫抑制剂等均会减弱CD 4+ T细胞功能。
1.3.5 慢性肉芽肿、镰状细胞性贫血、各种血红蛋白病、疟疾、巴尔通病、虱传性回归热、播散性组织胞浆菌病等均会减弱巨噬细胞的杀菌功能。
1.3.6 慢性炎症性肠病、血吸虫病等可减低肠道局部抵抗力，便于沙门氏菌侵入肠上皮细胞和进入血液。
1.3.7 老年、幼儿、患恶性肿瘤、营养不良或有严重基础疾病者均对沙门氏菌易感。
2 一些值得注意的临床表现 ［26，27］
非伤寒沙门氏菌感染通常有四种表现:（1）胃肠道;（2）肠热病;（3）菌血症状（或不伴）迁徙性病灶;（4）无症状带菌状态。这四种表现可互相重叠，在一定条件下也可由一种状态转变为另一种状态。
2.1 急性胃肠炎 是最常见的表现，通常有中等度发热和腹泻，大便中有嗜中性白细胞，一般不含血和黏液，偶尔呈霍乱样水泻或痢疾样腹泻，病程大多为4～10天，腹泻超过10天者常提示为其它疾病或在慢性炎症性肠病的基础上并发了沙门氏菌感染，如存在前述的易感因素，病菌可从肠道进入血循环，产生菌血症和各种局灶性感染。
2.2 菌血症和血管感染 身体各处小动脉均可成为沙门氏菌的感染灶，而以腹主动脉最常受累。动脉粥样斑、血管瘤、人造血管、心脏附壁血栓和心瓣膜缺损都是沙门氏菌易于侵袭的部位，而且菌血症和血管感染可互为因素，如不彻底根治，常迁延不愈。
2.3 比较少见的局灶性感染 沙门氏菌菌血症有时可发生不太常见的迁徙灶，例如骨骼、关节可发生化脓性骨髓炎和关节炎;中枢神经系统可发生化脓性脑膜炎、脑室炎、硬膜下积液和脑脓肿;胸部可发生肺炎、肺脓肿、脓胸和纵隔脓肿;腹部可发生肝、脾、胰腺、膈下和直肠周围脓肿;泌尿生殖系可发生肾盂肾炎、附睾炎、输卵管炎、睾丸脓肿和卵 巢脓肿;其它尚有乳腺、腮腺、甲状腺、肾上腺、皮下等部位化脓性感染的报告，由于多数迁徙灶比较隐蔽，基础病又较突出，往往给诊断带来困难。
2.4 反应性关节炎 约见于2%的沙门氏菌胃肠炎患者，一般在腹泻后10天左右起病，主要表现为关节痛，多侵犯膝、跟、腕、骶髂等大关节，常有3个或3个以上的关节受累。X线检查多无异常，少数持续较久者可表现关节损伤和功能障碍。约1/4的患者出现关节炎、结膜炎、尿道炎三联征，有时尚出现虹膜炎，用非类固醇抗炎药常奏效，有人曾从患者血清和关节液中检出沙门氏菌特异性IgM，IgG、IgA和T细胞克隆，故而推测其发病与变态反应有关。
2.5 慢性带菌状态 凡粪、尿排菌≥1年便为慢性带菌。非伤寒沙门氏菌胃肠炎中约0.2%～0.6%的患者可成为慢性带菌者，胆管树是主要藏菌部位，常伴有胆石或胆道狭窄。泌尿道也可成为藏菌部位，当存在尿路结石、肿瘤、狭窄、结核、血吸虫病或其他梗阻性疾病时极易招致沙门氏菌定植。在抵抗力下降时，体内藏菌趁机繁殖，并成为菌血症和各种迁徙灶的发源地。
3 沙门氏菌感染的诊断
传统的方法是采集粪便和血标本作细菌培养，然后做生化和血清学鉴定，这一过程约需4天时间，不能及时提供诊断。近年已陆续推出以下几种较为快速的诊断试验:（1）核酸杂交试验:用分子生物学技术克隆出特异性DNA分子，经酶切回收，制成核酸探针，用以检测标本中沙门氏菌特有的DNA片段。（2）基因扩增试验 ［28］ :有人用PCR法扩增沙门氏菌染色体鞭毛素基因，其敏感性和特异性均较高，5h可出结果，比核酸分子杂交法更加快速简便。也有人以沙门氏菌保守序列———侵袭基因A（invA）作为靶序列，进行基因扩增，亦同样快速简便。（3）噬菌体分属试验 ［29］ :即利用0-1噬菌体对培养的细菌进行裂解试验，6h可判定可结，比常规法提前1～3天。（4）质粒分析、核酸序列分析、细菌外膜蛋白电泳等均用于鉴定流行菌株。
4 沙门氏菌感染的治疗
4.1 急性胃肠炎 通常为自限性疾病，着重对症治疗，下列情况可考虑应用抗菌药2～3天作预防性用药:（1）婴儿患沙门氏菌胃肠炎要预防发生菌血症;（2）母亲围产期患胃肠炎要防止新生儿发生脑膜炎;（3）50岁以上的老人、有动脉粥样硬化、血管畸形或人造血管者要防止发生血管感染;（4）接受器官移植、应用免疫抑制剂、抗癌药或患有艾滋病要防止发生严重败血症;（5）患有镰状细胞性贫血、慢性关节炎、有人造骨骼和关节者要预防发生沙门氏菌骨、关节感染;（6）原有慢性炎症肠病者要防止沙门氏菌使原有肠病加重或发生菌血症。可以选用的药物有环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、阿齐霉素、复方新诺明、羟氨苄青霉素等。
4.2 菌血症 可选用第三代头孢菌素（如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶）、氟喹诺酮类（如氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星）、阿齐霉素等治疗，不伴血管或心内膜感染者疗程1～2周，伴有血管或心内膜感染者要延长至6周以上。倘有血管瘤感染常须切除血管瘤，若为移植血管感染往往要终生抗菌治疗。
4.3 局灶性感染 通常要联用两种抗菌药物，其中包括第三代头孢菌素和氟喹诺酮类，疗程不少于3周，如有脓肿形成，应尽可能有切除或引流。
4.4 慢性带菌 羟氨苄青霉素、复方新诺明、环丙沙星等均有良好疗效，一般主张先抗菌治疗6周，再行手术或修补解剖异常，若术后仍有排菌则继续进行抗菌治疗，如伴有慢性血吸虫病，要同时给予吡喹酮治疗。近年来，沙门氏菌耐药株不断增加 ［30，32］ ，其主要耐药机制有:（1）细菌获得耐药性质粒;（2）菌膜微孔蛋白含量减少或丢失，使其对亲水性抗生素的渗透性减低。（3）细菌gyrA基因突变，导致沙门氏菌对抗菌药物的敏感性下降，常表现为多重耐药性;（4）产生AmpC酶，以致对第三代头孢菌素不敏感;（5）细菌转为L型，导致青霉素类、头孢菌素类不敏感，而红霉素及磺胺类敏感性增强。现已出现包括对氟喹诺类、第三代头孢菌素耐药的多重耐药菌素，有报告加用β-内酰胺酶抑制剂后可提高头孢噻肟和头孢他啶的抗菌效率。今后要深入研究沙门氏菌的变异规律，正确掌握用药指征，不断寻找新的更有效的抗菌药物。重点防治菌血症，对严重感染者要联合用药，疗程宜足，务求根治。
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（编辑罗 彬）
作者单位:122300江苏省丹阳市中医院
南京医科大学第一附属医院