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【摘要】回归方程能够客观深刻地揭示变量之间的协同变化关系，为药物药效及作用机制的判定提供辅助依据。本文利用回归方程成功地判定了降糖新药海糖平的作用机制和有效分离物。
【关键词】 回归法 降糖 新药开发 糖耐量 餐后血糖
在中药新药，特别是以前从未研究过、有效成分及作用机制未知的中药新药的研发过程中，由于药物成分复杂，作用方式多样，不同成分的效用之间可能存在相互制衡的现象，使得药效试验结果趋于复杂，给新药分离物有效性的判断带来很多困难。有时会出现各种药物供试品均没有明显药效的情况 ［1～3］ 。在无法用表观的直接数据判定何种供试品有效的情况下，数学以其能够深刻揭示数据内在规律的特点而在有效分离物的推断中具有明显的优势。本文介绍了在一种中药降糖新药开发过程中利用一元回归方程辅助判断有效分离物及其可能作用机制的方法，为中药新药研发过程中判断有效分离物提供了一种新的思路。
1 材料和方法
1.1 海糖平全药对大鼠餐后血糖的影响 取正常雄性Wistar大鼠18只，体重170±10g，按体重随机分为3组，每组6只，对照组ig等体积蒸馏水，阳性组ig格列本脲水溶液15mg/kg，海糖平组ig海糖平6.4g/kg（折合成生药量）。第1、3、5、7和9天分别给大鼠灌胃葡萄糖、蔗糖、淀粉、豆粉和腹腔注射葡萄糖，测量并计算给糖后0.5h、1h、2h和/或3h的血糖值及与给糖0h血糖的差值，建立血糖差值关于时间的回归方程。
1.2 海糖平各分离物对大鼠空腹血糖的影响 取正常雄性Wistar大鼠48只，体重170±10g，按体重随机分为8组，每组6只，对照组ig等体积蒸馏水，阳性组ig格列本脲水溶液15mg/kg，A1～A6组分别ig降糖新药海糖平分离物A1～A6，剂量折合成生药均为6.4g/kg，每天1次，连续25天，于给药第7、12、20和25天在给药后4h尾静脉采血测量空腹血糖。
1.3 数据处理 各组动物的血糖用ˉx±s表示，并与对照组进行配对t检验，另外利用EXCEL软件建立各组动物血糖关于时间的回归方程。
2 结果
2.1 海糖平全药对大鼠餐后血糖的影响 以各种途径给大鼠输入糖后，海糖平组大鼠血糖的回归方程均与阳性组的回归方程相似，而与对照组的回归方程有很大不同，表明海糖平对动物餐后血糖的影响趋势与格列本脲相似，见表1。2.2 海糖平各分离物对大鼠空腹血糖的影响 海糖平分离物中A2、A3和A5在给药20次后可显著降低正常大鼠的空腹血糖，但在末次给药后的血糖测试中它们的降血糖作用变得不显著，A2和A5组血糖甚至高于对照组。各组大鼠血糖关于给药次数的回归方程与阳性组比较，A3和A5组的回归方程与阳性组较为相似，尤以A3与阳性组更加相似。见表2和表3。
表1 各组大鼠以不同途径摄入糖后血糖变化趋势的回归方程（略）
表2 海糖平各分离物对大鼠空腹血糖的影响（略） 注:与对照组比较: * P<0.05， ** P<0.01， *** P<0.001
表3 各组大鼠血糖关于给药次数的回归方程（略）
3 讨论
在以前的实验中已经证实，海糖平能够显著降低正常大鼠的空腹血糖，因此推测其作用机制与磺脲类药物的作用机制相似，即促进胰岛细胞分泌胰岛素。在本文的餐后血糖实验中，无论是口服葡萄糖、蔗糖、淀粉、豆粉还是腹腔注射葡萄糖，海糖平对于正常大鼠餐后血糖影响的回归方程与阳性药格列本脲都非常相似，这说明海糖平对于动物餐后血糖的影响方式与格列本脲基本相同，进一步证明，海糖平的作用机制与格列本脲相似。在降糖新药海糖平的开发过程中出现了实验数据前后矛盾的现象，给海糖平各分离物有效性的判定带来了很大的困难。通过建立动物血糖关于给药天数的回归方程，并与格列本脲组的回归方程进行比较，判断各分离物的降糖曲线与格列本脲降糖曲线的相似性，从而判定各分离物的有效性。结果A3和A5组的回归方程与格裂本脲的回归方程相似，其中A3尤为相似，通过参考其它的实验数据，例如饮食、体重等，最终判定海糖平的有效分离物为A3。并且在随后的实验中，用少量动物单独对A3的药效进行了验证，结果实验结果证实A3确实具有降低正常大鼠空腹血糖的作用，从而证实了利用回归方程辅助判定药物有效性的正确性。新药开发过程是一个复杂的过程，药效判定实验的结果经常似是而非，会出现假阳性或假阴性的结果，给药物有效性的判定带来很大困难，严重影响新药开发的进程。数学具有客观、深刻揭示事物内在规律的特点 ［4］ ，因此利用数学工具有可能透过表观上混乱的实验数据，抓住其根本，掌握其内在规律性，从而为新药开发过程中有效分离物的判定提供新的方法和途径。
参考文献
1 王忆勤，徐宏喜.中药复方化学成分的研究进展.上海中医药杂志，2001（3）:45-49.
2 刘文娟，张虹.关于中药现代化及研究开发.中国新医药，2004，3（1）:55-57.
3 朱建伟，程正江.在传统中医药理论指导下开发中药新药.中医研究，2004，17（2）:4-6.
4 朱大诚，肖敬民.数学方法在现代医学中的地位.中等医学教育，1994，（3）:100-102.
（编辑黄 杰）
作者单位:100081北京理工大学生命科学与技术学院