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一氧化氮（NO）是一种具有广泛的生物学效应的小分子化合物，尤其在心血管系统中，NO对调节心脏和血管功能以及维持机体血流动力学的恒定都具有重要意义，同时NO也是重要的神经传递信使分子。大量报道NO能诱导细胞凋亡。
1 NO的生物合成及其生物学效应
NO是由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸脱胍基而产生的，NOS以L-精氨酸和分子氧为底物，还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADP）作为辅助因子提供电子，由黄素单核苷酸（HFN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和四蝶呤电子，生成中间体对羟基L-精氨酸，最终形成NO和L-胍氨酸，其中NOS生成是最主要的限速因子。
在生物体内存在3种不同的NOS同工酶，分别是神经型NOS（nNOS）、诱导型NOS（iNOS）和内皮细胞型NOS（eNOS）。NO是一种自由基气体，带不成对电子，T 1/2 约5s，正常生理状态下，nNOS和eNOS产生低浓度的NO，具有生理性作用。NO与鸟苷酸环化酶（GC）活性基因上的结合，激活该酶促进磷酸鸟苷环化酶产生环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP再刺激cGMP依赖的蛋白激酶而发挥内皮细胞源性松弛因子（EDRF）样作用而舒张血管，调节基础血管张力和血压，抑制平滑肌细胞（SMC）增殖，抗血小板凝聚和多型核白细胞粘附和神经传导的逆信使等作用。病理状态下，iN-OS在许多病理过程如炎症反应、肿瘤和自身免疫反应等过程中得到活化，产生大量的NO，参与中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用 ［1］ 。
2 吸入性一氧化氮的病理生理吸入性的一氧化氮可以说是一种“选择性”的肺血管扩张剂。一氧化氮进入肺泡后，马上透过肺泡-毛细血管屏障弥散进入毛细血管平滑肌。在肺血管平滑肌内，刺激鸟苷酸环化酶产生环磷鸟苷（cGMP），环磷鸟苷使血管平滑肌舒张，具体机制目前还不十分明确。弥散进入血管腔的一氧化氮，因迅速与血红蛋白结合而失活，其亲合力是氧与血红蛋白结合的3600倍。与一氧化氮结合了的血红蛋白形成高铁血红蛋白，通过红细胞内的高铁血红蛋白还原酶转变为硝酸盐与亚硝酸氧，进入内源性代谢过程。整个过程局限在肺循环过程内，避免了全身动脉压的下降。并且由于cGMP的T 1/2 <1min，一氧化氮的药理作用基本上在停止吸入的同时就停止了。
研究发现，大剂量NO对机体可产生明显的毒副作用，20ppm NO在空气中形成5ppm NO 2 需60min，而在纯氧中仅需12min，NO 2 又形成硝酸及亚硝酸，对组织有极强的破坏作用，NO与血红蛋白结合生成高铁血红蛋白血症，后者对红细胞本身及神经系统等产生间接毒性作用;细胞内产生的O 2- 与NO作用生成超氧亚硝酸盐根-ONNOO-，这种化学基因性质稳定，足以分解其它细胞，引起组织损伤。此外，NO对肺组织有直接毒性作用，包括肺组织损伤及肺水肿等。但至今为止，多数研究表明，浓度为10～100ppm的NO较为安全 ［2］ 。
3 吸入一氧化氮的设备
吸入设备必须具备两个条件:（1）在吸入氧浓度从21%～100%情况下，能够精确的从1～100ppm输送一氧化氮，并且保持较低的二氧化氮浓度。（2）拥有独立的一氧化氮浓度调节系统，而不受FiO 2 、潮气量、气道压力的影响。由于一氧化氮转化为二氧化氮与曝露在混合气体中的时间有关，所以一氧化氮与吸入气的混合应该在吸入气体管道的最末端 ［3］ 。
4 心脏移植
心脏移植作为某些终末期心脏病的治疗方法，已经越来越多地应用于临床，术后增高的肺动脉压和肺血管阻力导致的心功能衰竭，是临床上棘手的问题，限制了手术的适应范围，PVR超过4Wood的心脏移植患者，其30天死亡率是低于4Wood患者的2倍。一般认为PVR超过6Wood或跨肺压超过15mmHg并且对血管扩张药物无反应是心脏移植的禁忌证 ［4］ 。其可能的原因和病理生理变化是:（1）供者心脏的右室收缩力是与正常的肺动脉即正常的右室后负荷压相匹配的。（2）在手术过程中，右室温度很容易受环境温度的影响，使其自身的防御系统减弱。（3）供心不可避免的缺血和再灌注损伤导致的右心功能减弱。故此有肺动脉压增高的心脏移植患者发生右心衰的危险更高。
多种因素导致了心衰病人的PVP增高:左房压的增高逆行性影响肺动脉压，并且左房充盈过度，引起类似于主瓣狭窄的反射性肺血管收缩。这部分“反应性的”PVP增高是可逆的，可以使用血管扩张剂降低。但是，长时间的左房压升高，可以使肺循环血管重构，造成顽固的PVP增高部分。因此，心脏移植术前精确的评估PVR、以及是否存在可逆成分成为术前准备的重要组成部分，目前临床上使用血管扩张剂（多为硝酸甘油）评估PVR、以及是否存在，存在多少可逆成分。而作为一种新型的选择性的血管扩张剂，吸入性的NO在心脏移植中可以有两种应用:
（1）心脏移植术前精确的评估PVR、以及是否存在可逆成分。Adatia等 ［5］ 报道11名需要心脏移植患者，吸入NO后PVP均有明显降低，左房压升高，心指数、动脉压无变化。认为吸入NO后根据PVP变化，可以在术前区分患者是否需要联合心肺移植。但是术前心衰的病人吸入NO可能出现不利的血流动力学改变。Loh等 ［6］ 报道，给予19名充血性心衰患者吸入80ppm的NO，PVP从226±30d/（s·cm -5 ）降低到119±13d/（s·cm -5 ），伴有左室舒张末压从28±4mmHg增高到34±5mmHg，PCWP从25±3mmHg增高到31±4mmHg。尽管PVR降低，但由于左房压的增高，PAP并没有降低。Semigran有类似报道。这表明心衰病人肺血管收缩是PVR增高的原因之一。关于是否吸入NO会造成左心功能抑制。Loh等 ［6］ 发现吸入80ppm一氧化氮后左室收缩力无变化。所以一般认为左房压的升高是由于通过肺循环进入左房的血流增多造成的。
与一氧化氮相比，使用静脉血管扩张剂如硝酸甘油，可以同时扩张肺循环和体循环，降低左室后负荷与左房压，使左心功能和肺循环血流增加相适应。故此也有学者认为心脏移植术前不宜使用NO评估PVR，静脉血管扩张剂如硝酸甘油可能是更好的选择 ［7］ 。
（2）作为术后早期降低PVP的治疗方法。由于供心的右室功能受到收缩机制障碍和增高的PVP导致的后负荷增加的影响，易于发生心衰。当右心排明显减低时，再使用静脉血管扩张可能会导致不希望发生的全身性低血压。而此时NO做为良好的选择性肺血管扩张剂，通过降低右心后负荷，改善右心功能。Kieler等 ［8］ 报道，使用吸入性一氧化氮比使用静脉血管扩张剂如硝酸甘油、前列腺素E、前列环素有明显的优势。另外，有些心脏移植术前、术后心衰病人可能需要体外循环辅助。如我们所知，在左心辅助循环（LVAD）时，经肺循环回到左心房的血量多少对机械心室能否保障充分的灌注至关重要，决定着LVAD的辅助效果，而PVR的增高恰恰限制了回到左心房的血量，此时通过吸入一氧化氮降低PVR，增加肺循环回到左心房的血量，，保障了LVAD的顺利进行，改善了全身灌注。Hare报道，左心衰伴有肺动脉高压需要LVAD支持的病人，吸入一氧化氮后PVR降低（21±5）%，LVAD血流量从5.3±0.3L/min增加到5.7±0.3L/min，不伴有左房压的改变 ［9］ 。
综合以上，吸入性一氧化氮在心脏移植中可以有较为广泛的应用，与其他药物的联合应用有待于进一步研究。
【参考文献】
1 覃琥云.一氧化氮（NO）的生理作用及临床意义.四川生理科学杂志，2000，22（2）:11.
2 胡肖伟.一氧化氮吸入的药理和毒理作用.国外医学·儿科学分册，2002，29（3）:134-135.
3 McIntyre RC Jr，Moore FA，Moore EE，et al.Inhaled nitrie oxide vari-ably lmproves oxygenation and pulmonary hypertension in patients with acute respiratory distress syndrome.J Trauma，1995，39:418-425.
4 Coe PF.Managing pulmonary hypertension in heart transplantation:meeting the challenge.Crit Care Nurse，2000，20（2）:22-28;quiz29-30.
5 Adatria I，Perry S，I andzbergM，et al.Inhaled nitric oxide and hemody-namic evaluation of patients with pulmonary hypertension before transpi-antation.J Am Coll Cardiol，1995，25（7）:1656-1664.
6 Loh E，Stamler JS，Hare JM，et al.Cardiovascular effects of inhaled nitr-le oxide in patients with left ventricular dysunction.Circulation，1994，90:2780-2785.
7 Fullerton DA.Inhaled nitric oxide in heart and lung surgery.Advancedtherapy in cardiac surgery，344.
8 Kieler-Jensen N，Lundin S，Ricksten SE.Vasodilator therapy after heart transplantation:effects of inhaled nitric oxide and intravenous prostacyclin.prostaglandin E1.and sodium nitroprusside.J Heart Lung Transplant，1995，14（3）:436-443.
9 Hare JM，Shernan SK，Body SC，et al.Influence of inhaled nitric oxide on systemic flow and ventricular filling pressure in patients receiving mc-chanical circulatory assistance.Circulation，1997，95（9）:2250-2253.
作者单位:250012山东济南，山东大学齐鲁医院心外病房
（编辑:日 强）