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药物性肝损害是常见的药源性疾病之一。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗结核药物对肝脏有较强的毒副作用，其发生率高达10%～20%，占所有药物性肝损害的8%～13% ［1］ 。尽管各自的机制不同，多药联用（尤其是抗结核强化期）及用药时间相对较长等，均使药物性肝损害发生机率增加。本文对我院1996年8月～2003年12月收治的124例肺结核住院患者，发生药物性肝损害的临床资料进行回顾分析，探讨其临床特点及发病规律。
1 资料与方法
1.1 一般资料 均为1996～2003年住院患者，全为男性，年龄17～72岁，<20岁6例（占4.9%），20～60岁106例（占85.4%），>60岁12例（占9.7%）。入院时有乙、丙肝炎病毒标记阳性者21例。全组化疗前肝功能均正常，可排除肝炎活动或其他药物性肝损害。化疗开始后每2～4周复查肝功能1次。肺结核诊断按1978年柳州会议标准，Ⅱ型1例、Ⅲ型101例、Ⅳ型12例、Ⅴ型10例。
1.2 化疗方案与药物剂量 124例均按世界卫生组织建议推行的短程化疗方案标准用药 ［2］ 。采用四药联用，用药剂量:链霉素（S）0.75g im qd;异烟肼（H）0.30g qd;利福平（R）0.45g qd;乙胺丁醇（E）0.75g qd;吡嗪酰胺（Z）0.5g Tid。1.3 肝损害的判断标准 ［3］
1.3.1 损害类型 血ALT>2xuIN正常上限即为肝功能损害;ALT>2xuIN伴ALT/ALT（R）>5时，提示肝细胞损害，ALT>2xuIN同时伴有R<2时，提示胆管损害;AST、ALT均>2xuIN，但2<R<5时为混合性肝损害。
1.3.2 损害程度 ALT2～5xuIN，TBil正常者为轻度损害，单项ALT上升达5～10xuIN或ALT<5xuIN，但TBil达2～5xuIN，为中度肝损，ALT>5xuIN，TBil>5xuIN者为重度肝损害。本组单纯肝细胞损害92例（74.1%），胆管损害15例（12%），混合性肝损害17例（13.9%）。轻、中、重度药物性肝损害分别为78例（62.9%），36例（29%）和10例（8.1%）。
2 结果
2.1 临床表现及肝功能检查情况 （1）恶心、呕吐、食欲不振、厌油、乏力76例（61.3%）;（2）黄疸:血清总胆红素（TBil）升高（15.6～113.5μmol/L）39例（31.4%）;（3）无症状42例（34%）;（4）ALT升高（41～120u）31例（25%）;（5）ALT、TBil同时升高37例（29.9%）;（6）ALT、AST同时增高21例（17%）;（7）ALT异常伴发热，皮疹，嗜酸粒细胞升高6例（4.8%）。
2.2 与疗程关系 治疗1个月发生药物性肝损害者69例55.6%），治疗1～2个月发生药物性肝损害者50例 （40.3%），治疗>2个月发生药物性肝损害6例（4.8%）。2.3 治疗与转归 停用抗结核药物，卧床休息，一般保肝药物治疗，皆于1个月内肝功能恢复正常，无导致慢性肝炎病例。
3 讨论
本文资料说明，抗结核药物并发药物性肝损害发生率为17.03%（124/728），其中以青壮年占多数;与抗痨药物治疗剂量、疗程以肺结核分型无关，可能与抗痨药物本身的毒性，个体易感性（包括肝脏原有功能状态）有关 ［4］ 。
药物性肝损害发病机制尚未完全清楚，认为与药物代谢产物有关。代谢产物可直接损害肝细胞或通过介导的细胞免疫反应损害肝细胞。肝脏是药物代谢的主要器官，药物通过对肝脏的直接毒性或进肝后的代谢产物有毒而发生损害作用。药物的毒性也取决于其固有的毒性和个体易感性，特异体质的损害可以是免疫反应的高敏性或高代谢性，这类损伤的潜伏期可以从几周到12个月 ［5］ 。本文中2周～2个月发病者占95.9%。
异烟肼可在体内转化成有毒代谢产物，生成自由基、亲电子基，异烟肼在肝内经乙酰化合分解为异菸酸和乙酰肼。乙酰肼与肝细胞膜关键分子共价结合，破坏其功能而产生坏死。人体对异烟肼的代谢分快灭活及慢灭活二类，快灭活者产生乙酰肼多，易引起肝损害，慢灭活者产生乙酰肼少，很少发生肝损害。利福平能诱导肝药酶，抑制酶的活性，降低药物活性，使药物代谢迟缓，致肝细胞内质网增生，对肝脏的毒性增加。
【参考文献】
1 Eim merman HJ.Drug imduced liver，Ln:sciff ER，Sorrell MF maddreg wc eds，Schiffs diseasts of the liver.New york:Lippincoft kaven，1998，973-1004.
2 谢惠安，阳国太，林善樟，等.现代结核病学.北京:人民卫生出版社，2002，2.
3 程书权.抗结核药物性肝损172例临床分析.药物流行病学杂志，2004，13（4）:195-198.
4 张兴荣.国外医学·消化学分册，1996，16（3）:134.
5 王伟芳，陈一华.药物性肝损害及其预防.临床肝胆病杂志，1993，9（3）:124.
作者单位:430223湖北武汉，湖北省监狱管理局总医院呼吸科
（编辑:卉 梅）