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【摘要】 目的 探讨使用免疫抑制剂后的烟曲霉菌感染的治疗。方法 回顾分析近期发生的7例烟曲霉菌感染病例的病因、诊断、治疗过程及效果。结果 7例免疫抑制剂使用后烟曲霉菌感染患者，采用伊曲康唑正规治疗，7例全部有效，其中3例治愈出院；其余4例曾治疗有效，痰培养烟曲霉菌转阴，以后再次感染复发，其中3例死亡，1例自动出院，后果不详。结论 伊曲康唑为治疗烟曲霉菌的有效药物；合理使用免疫抑制剂在防治烟曲霉菌等感染并发症中至关重要。
【关键词】 伊曲康唑；烟曲霉菌；免疫抑制剂
【Abstract】 Objective To discuss the therapeutic effect of itraconzle for aspergillus infection.Methods Retrospectively study the causes,diagnosis and therapeutic effects and prevention of complications of immunosuppressive agents （ISA）. Results Of the 7 cases,3 cases were cured ;the left 4 cases once were treated effectively but relapsed later,of the 4 cases ,3 cases died,one case got out of the hospital automatically.Conclusion Itraconzle is one of effective agents treating aspergillus infection using ISA appropriatly is one of important points for prevention and therapy of aspergillus infection.
【Key words】 itraconzle；aspergillus；immunosuppressive agents
随着药物学和临床医学研究的深入,免疫抑制剂（immunosuppressive agents ,ISA） 单独或联合使用治疗各种类型肾病取得了较好疗效，因而临床上使用免疫抑制剂越来越广泛。然而，由于免疫抑制剂的使用所造成的感染几率增加，尤其是真菌感染已越来越成为患者的重要死亡原因，而其中烟曲霉菌更是一种严重的真菌感染，临床死亡率很高，尤其多见于长期使用免疫抑制剂后的病人。现将近期发生的7例病人进行分析。探讨烟曲霉菌的诊断及治疗。
1 临床资料
1.1 一般资料
近期住院病人发生呼吸道烟曲霉菌感染者共7例,男5例,女2例,年龄43～65岁,其中3例经正规治疗治愈出院；3例经伊曲康唑注射液正规治疗曾经痰培养转阴，症状好转，但最终死亡；1例自动出院。其中1例诊断为显微镜下血管炎，5例为系统性红斑狼疮，1例为原发肾病综合征，均经肾穿刺病理证实。诊断均符合WHO诊断标准。
1.2 临床资料
7例均长期使用免疫抑制剂，其中4例使用强的松50～60mg/d,2例使用甲强龙40～80mg/d，使用7～45天，平均21天。其中3例为同时期邻近病房的患者。
1.3 主要症状
7例患者均有不同程度的咳嗽，咳痰及发热。1例患者出现面、颈部皮肤疣状皮疹，经病理证实为真菌感染。3例患者早期呈现胸闷，呼吸困难，3例死亡病例后期曾出现喘憋等症状，持续低氧血症，其中2例患者给予BiPAP呼吸机辅助呼吸，低氧血症有所纠正。
1.4 病原学检查
7例患者共行24次痰培养，结果13次为阳性。其中8例次经伊曲康唑治疗曾培养转阴；其中5例合并细菌培养阳性。
1.5 影像学检查
7例患者行胸部X-ray检查,7例均有肺纹理增粗，紊乱，3例出现斑片状阴影，1例出现多空洞样改变，部位无明显规律性。
2 结果
7例患者均使用伊曲康唑（商品名：斯皮仁诺）治疗,同时激素逐渐渐量至停用。其中3例采用静脉输入伊曲康唑200mg,bid,连用2天，第3天改为200mg，qd，同时给予两性霉素雾化吸入以利于排痰，同时予祛痰，平喘及对症药物治疗。持续治疗14～21天复查痰培养，转为阴性后仍继续使用14天，然后口服伊曲康唑口服液，复查痰培养2～3次均为阴性后出院。其余4例单纯使用同样剂量伊曲康唑注射液治疗14～21天，因费用等原因中断治疗又复发（痰培养转阳），最终因多脏器衰竭而死亡。
3 讨论
众所周知， ISA 在肾病及其他许多免疫性疾病的治疗中起着非常重要的作用,选择合理的用药方案及严密监测ISA毒副作用是治疗取得疗效的关键。感染是ISA的最常见的和严重的并发症。尤其是烟曲霉菌是真菌感染中难以解决的并发症之一。烟曲霉菌（aspergllus fumigatus）已成为临床仅次于白色念球菌的一种条件致病真菌。
ISA如糖皮质激素（GC）等的免疫抑制机制首先为抑制核因子，GC 是在肾病研究领域应用较广泛的一种免疫抑制剂,主要是通过抑制核因子κB （NF2κB） 的活性来发挥其免疫抑制作用［1］。糖皮质激素首先与其受体结合,继而以GC -受体复合物的形式进入细胞核,直接激活MAD -3 基因（能够编码IκBα蛋白）, 使IκBα（NF2κB 的抑制分子） 合成增加。新合成的κBα与解离的NF2κB 重新结合,阻断NF2κB 进入细胞核 ,最终抑制靶基因的激活,抑制细胞因子与炎症介质的合成与释放,从而达到免疫抑制的作用,这是GC 免疫抑制作用的主要途径［2，3］。其次GC抑制细胞因子合成，增强了IL22 的表达。免疫抑制剂抑制免疫的同时，也降低了机体对外界病原微生物的抵抗能力。增加真菌感染机会［3，4］。此7例患者均曾使用强的松或甲基强的松龙等免疫抑制剂，提示烟曲霉菌感染与之有直接的关联。因此，临床合理使用免疫抑制剂十分必要。
近些年来，随着分子生物学的发展，对烟曲霉菌感染的机制的研究逐渐深入。据目前研究认为，其致病机制主要为：（1）产生毒素如烟曲霉素、烟曲霉酸（helvolic acid）、粘帚霉毒素、内毒素c物质，其中粘帚霉毒素可非特异性地抑制机体的免疫反应，这些毒素或通过抑制免疫，或通过破坏局部组织，进而促进真菌生长繁殖。（2）烟曲霉菌还可产生多种细胞外酶如核酶、磷酸酶、肽酶和蛋白酶，这些酶降解大分子物质为真菌生长提供营养［5，6］。烟曲霉菌要进入肺实质细胞要经过几个过程：首先在呼吸道繁殖，扰乱黏膜的防御功能，然后烟曲霉菌定植于呼吸道黏膜。（3）抑制吞噬细胞功能，降低调理功能［6］。由于烟曲霉菌的强大致病力，再加上肾病病人长期使用免疫抑制剂，预防感染就显得尤为重要。此7例患者病程较长，感染较重，3例同时使用伊曲康唑静脉滴注及两性霉素雾化吸入及伊曲康唑口服液延续治疗的患者治愈出院，而其余3例单用伊曲康唑静脉滴注，效果均较差，最终均因呼吸循环衰竭而死亡。提示多种方法综合治疗的效果较好。但因例数较少，尚需进一步研究，进行有效统计学分析证实。
通过对这7例烟曲霉菌感染病例的分析，有几点经验教训：（1）合理使用ISA,合并感染的病人暂不使用，或减量使用ISA，已经使用的病人逐渐减量至停用。（2）使用伊曲康唑应规律用药，否则可能再次加重或复发。（3）一旦发现烟曲霉菌病例，应在积极治疗的同时，注意通风，消毒，必要时或条件允许，应隔离病房，隔离呼吸道，封闭隔离分泌物，以防飞沫进一步传播，及时对室内环境进行细菌学监测，常规口腔、皮肤护理、搞好个人清洁卫生，及时进行咽拭子、痰、尿、便和胸腹水细菌培养及药敏试验，此7例中即有同一病房的3例病人先后发现痰培养阳性，并出现发热、咳嗽等呼吸道症状。（4）早期诊断，及时治疗尤为重要。其中3例治愈出院病人均发现较早，并及时给予伊曲康唑治疗得到较好的效果。（5）合理使用抗生素。
由于病例数有限，对烟曲霉菌感染的发病特点尚需进一步总结，临床用药的经验尚有不足。但由于烟曲霉菌的感染率近期有所增加，故应给予足够重视，值得进一步研究。
【参考文献】
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作者单位： 300052 天津，天津医科大学总医院肾内科
（编辑：齐永）