药物性肝病的研究进展

　　药物性肝病（drug-induced liver disease，DILD）是指人体使用各种药物后，由相应药物或其代谢产物引起的肝脏损害。目前由于各种新型药物不断的大量上市和各种植物性药物在临床上的广泛应用，DILD的发病率逐年增高。肝脏在药物代谢中起着非常重要的作用，许多药物在肝脏内经过生物转化（氧化、还原、水解、结合反应）而被清除，在这些过程中，可能会引起肝脏的损害导致DILD，而发生一系列复杂的临床表现，本文针对这些问题就药物药性肝病的研究进展综述如下。

　　1  致药物性肝病的药物种类

　　1.1  致药物性肝损害的西药  随着新药不断出现，目前应用于临床的药物已逾万种，其中大多数药物需经肝脏代谢，药物性肝病的发病率亦日趋增加。据文献报道，能引起黄疸的药物就有200余种，多方面产生肝损害的药物还要多。据统计，主要引起药物性肝病的药物有以下几类：抗生素类、解热镇痛剂类、抗结核药类、神经系统疾病治疗药、消化系统疾病治疗药、麻醉药品、代谢性疾病治疗药、激素类药物及其他。上述药物分别占药物性肝损害的24%～26%、5%～19%、8%～13%、9%～11%、5%～6%、6%～11%、4%、3%、3%［1］。

　　1.2  致药物性肝损害的中药  临床常见的药物性肝病多是滥用西药引起的，对此，医生和患者都有所认识。但是，也有不少药物性肝病可由滥用中药而引起。对此，不但众多的患者不了解，不少中医师也茫然不知。要知道，某些中药对肝脏的毒性也很大。这类中药如果炮制方法、给药途径、剂型、剂量不适当，也会引起药物性肝病。临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有：（1）致一般性肝损害，如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常；大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损，个别患者还可出现肝脾肿大。（2）致中毒性肝损害，如超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂，可致中毒性肝炎，出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。（3）致肝病性黄疸，如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液，会干扰胆红素代谢途径，导致黄疸。（4）诱发肝脏肿瘤，如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可诱发产生肝癌［2］。

　　2  药物性肝病发病机制

　　药物所致肝损害取决于两方面的因素，一为药物本身对肝脏的损害，二为机体对药物的特异质反应［3］。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。

　　2.1  中毒性肝损害  通过此途径引起肝损害的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为两型：直接损害和间接损害。

　　（1） 直接损害的药物多属于原浆毒性，除引起肝损害外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，此类药物的损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性，导致肝细胞死亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤［4］，通过直接途径引起肝损害的常见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。

　　（2） 间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为细胞毒型和胆汁淤积型。①细胞毒型：药物选择性的干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。②胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症（肝细胞毛细胆管型）。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤胆也部分的通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na+-K+-ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最终造成淤胆，并同时导致肝细胞膜完整性受损，肝细胞肿胀、甚至破坏，引发药物性肝炎［5］。

　　2.2  免疫介导性肝损害  由于多数药物分子量较小，一般只具有反应性而尚无抗原性，很少直接激发机体免疫应答，但在某些特异质个体，这种半抗原与肝内特异性蛋白质结合后可成为抗原；部分药物也可在药酶系统（如细胞色素P450系统）的作用下，发生生物转化或生成某些代谢产物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害［6］。免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。这一机制包括体液免疫和细胞免疫。药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白结合成抗原，当肝细胞死亡或破坏时，此种蛋白释放到细胞外，经抗原提呈细胞吞噬分解，生成肽段，经主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）表达细胞表面后可被CD4+细胞识别，并刺激其产生细胞因子介导局部辅助作用，刺激效应细胞CD8+T细胞产生细胞毒性反应，通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡［7］。免疫介导性肝损害的典型药物之一氟烷类麻醉药，其在细胞色素P450酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝细胞内质网的多肽结合，形成完整抗原，诱发免疫反应。

　　2.3  遗传因素或个体特异质在药物性肝损伤的作用  一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用者身上，这种反应不能用动物实验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介导的变态反应性损害。

　　（1） 代谢异常引起的中毒性损害：由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异。例如，异烟肼的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝细胞表面内质网上的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系统，每一种P450酶均由一种基因编码，与人类药物代谢有关的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ与P450Ⅲ。当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喹呱的代谢能力降低，并可使β受体阻滞剂、α1受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明［8］，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这类个体由于解热镇痛药引起肝损害的可能性明显增强。

　　（2） 免疫介导的变态反应性损害：部分药物自身并不具有抗原性，但某些个体，由于代谢异常，药物的代谢产物与细胞蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者甚至可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组分抗体，引发免疫应答或激发细胞免疫，释放淋巴因子，最终导致免疫性肝细胞破坏［9］。

　　由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多等变态反应的临床表现。再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚，而免疫介导的药物性肝损害表现则会迅速出现。由遗传因素或特异质诱发的药物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常异引起的中毒性途径或免疫介导途径，也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤［10］。

　　2.4  药物性肝病的影响因素

　　（1） 药物剂量：一般对肝细胞有直接毒性的药物，剂量越大，肝损害越严重。

　　（2） 应用期限：有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。

　　（3） 年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外，尚可出现代偿性胆汁排出量增加。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。

　　（4） 性别：特异性变态反应性引起的药物性肝损害多见于女性。

　　（5） 营养状态：营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。

　　（6） 肝脏的原有疾病：如肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以至于药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病［11］。

　　3  药物性肝病的诊断

　　药物性肝病现的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻疹样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表现，可有溶血性贫血、骨髓损伤、肾损伤、胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传性因素影响，在诊断时应予以考虑。获得性因素包括年龄、性别、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性）、妊娠（大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇）、慢性酒精滥用、药物相互作用、肝外疾病。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型［12］。

　　药物性肝病的诊断，主要依据发病的时间、过程、特点和临床诊断标准，并排除其他因素。其时间特点包括以下几个方面：

　　（1） 可疑药物的给药到发病多数在1周～3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。1年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。

　　（2） 药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在1周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。

　　（3）偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，因为这是非常危险的，特别是免疫致敏性肝炎，重新给1片药物有时会引起暴发性肝炎。

　　此外，还需要排除其他能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其他适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属），年轻患者应排除Wilson’s病。

　　支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：（1）服药开始后5～90天及离最后1次用药15天之内出现肝功能障碍。（2）首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。（3）发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。（4）药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行活检检查。

　　药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断药物性肝病需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的［13，14］。

　　4  药物性肝病的治疗

　　最重要的是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药物，避免同时使用多种药物，特别是应谨慎使用那些因对药物代谢酶有诱导或抑制作用而具有相互作用的药物，如CYP450抑制剂西米替丁、酮康唑和诱导剂利福平、巴比妥酸盐、苯妥英钠、地塞米松、奥美拉唑等。对营养不良和对药物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者应控制给药。

　　治疗药物性肝病的药物有抗氧化剂、保护性物质的前体（如谷胱甘肽）、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。N-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量的患者有特殊疗效，可解毒已形成的反应性代谢物，10h内给药可获最大的保护性效果。重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑人工肝支持和做肝移植［15，16］。

　　中药药物性肝损害产生的机制相当复杂，每个患者的机体状况、个体差异、遗传因素、肝脏功能及及药物本身等等，都是产生本病的基本原因［17］。临床用药前，医生应熟悉所用中药的副作用及其临床表现，不能长期、大量应用。对原有肝脏疾病者，确需使用对肝损害的中药治疗，宜从小剂量开始，短期交替使用，定期检查肝功能。凡在用药治疗非肝病过程中，出现食欲减退、乏力、腹胀、肝区痛、黄疸等症状，均应考虑药物性肝病，不可麻痹大意，并且应立即停止原有用药，这是治疗药物性肝炎最重要的措施。其次是补充足够的热量、水分和维生素，还可采用小剂量氢化可的松疗法以及酌情应用一些保肝药物。

　　【参考文献】

　　1  许建明.重视对药物肝毒性的临床监测.中华消化杂志，2004，24：449.

　　2  姚光弼.重视中药和草药引起的肝损害.肝脏，2005，10(1)：1.

　　3  阎明.药物性肝病的发病机制.中华肝脏病杂志，2004，12(4)：240.

　　4  Vuppugalla R，Shah RB，Chimalakonda AP，et al.Microsomal cytochrome P450 levels and activities of isolated rat livers perfused with albumin.Pharm Res，2003，20(1)：81-88.

　　5  陈树安.细胞色素C在小鼠肝损伤及缺氧模型中的作用.沈阳医科大学学报，2002，19(1)：46-48.

　　6  陈成伟.药物性肝损害的诊断.肝脏，2001，6：149-150.

　　7  Andrade RJ，Lucena MI，Alonso A，et al.HIA class Ⅱ genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease.Hepatology，2004，39(6)：1603-1612.

　　8  方新华，杨东亮.细胞色素P450与药物所致肝损伤.肝脏，2001，6(1)：43-46.

　　9  傅青春.中毒性肝损伤的生化和细胞机制.中华肝脏病杂志，2002，7(12)：4.

　　10  刘平，宋东眷.药物性肝损伤的发病机理.中华肝脏病杂志，2001，6(3)：40.

　　11  郑玉娟，冼建中，唐小平，等.191例药物肝病患者的临床分析.中华肝脏病杂志，2003，11(7)：390.

　　12  陈世耀，蒋晓渠，刘天舒，等.药物性肝病的病因和临床表现.中华肝脏病杂志，2000，8：244.

　　13  苏淑慧.药物性肝病41例.世界华人消化杂志，2004，12(2)：488-490.

　　14  王秋英.药物性严重肝功能损害7例报告.实用肝脏病杂志，2005，8(2)：108-109.

　　15  王吉耀，郭津生.药物性肝病的诊断及治疗.中华肝脏病杂志，2001，6(3)：43-46.

　　16  袁海鹏，李延青.药物性肝病的发病机制及治疗.山东医药，2004，44(10)：54-55.

　　17  陈成伟..临床肝脏病学.上海：上海科技出版社，2004，528-534.

　　(编辑：汪  洋)

　　作者单位： 300192 天津，天津市传染病医院肝病Ⅱ科