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梅毒是一种由梅毒螺旋体(TP)感染引起的几乎可侵犯全身各器官系统并造成器官损害的慢性传染性性传播疾病。近年来我国梅毒发病率呈明显上升趋势，梅毒螺旋体感染机体后产生的细胞免疫应答越来越受到重视。经研究发现患者的细胞免疫功能低下不仅可增加感染TP的机会，而且影响病情的发展和转归［1］。现代免疫学认为，外周血中T细胞亚群，Th1/Th2细胞因子是评估机体免疫调节平衡状态最重要的参数，也是疾病严重程度和预后的重要标志之一。同时自然杀伤细胞，巨噬细胞，树突状细胞等其他免疫细胞也在早期梅毒损害的局部细胞免疫中发挥重要作用。
机体维持正常的免疫功能状态依赖于各种免疫细胞（特别是各类T细胞亚群）之间的相互协作或相互制约，以产生适度的免疫应答使之既能清除异物抗原，又不致损伤机体自身组织。T淋巴细胞可分为Th细胞（CD4+），CTL细胞和Ts细胞（CD8+）。其中Th细胞主要功能为辅助或诱导其他细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞等）活化应答，产生细胞因子而发挥免疫作用；Ts细胞则具有免疫抑制功能，能抑制体液免疫和细胞免疫［2］。
TP进入机体后首先在感染部位形成硬下疳，可自愈。如不正规治疗，在硬下疳消退后可在机体其他部位发生二期梅毒疹，这些皮损中含有大量梅毒螺旋体。张晓东等［3］采用免疫组化法检测43例一、二期梅毒患者皮损中T细胞数量及亚群，CD3在一、二期皮损中均成阳性表达，但在一期梅毒组织中CD4/CD8大于1.0，说明浸润的T细胞被TP抗原致敏活化，介导迟发性变态反应，并激活巨噬细胞对TP进行吞噬、杀伤、降解。其中以CD4+T细胞为主的细胞免疫也通过分泌高水平的多种细胞因子来清除TP。二期梅毒疹中CD4/CD8比值明显下降，虽然CD3表达水平明显升高，但其升高可能是以CD8+细胞为主，拮抗了CD4+T细胞介导的免疫作用。这可能是一期梅毒皮损可自愈，TP却没有被完全根除的原因。Morgan等［4］在研究中也发现TP进入人体后引起T淋巴细胞在感染部位浸润，浸润的T细胞可识别TPrK中的保守区域，并与之特异性结合，清除大部分TP，使皮损消退。由于TPrK序列中的七个可变区具有多样性，这可能有助于TP逃避免疫识别而在宿主体内扩散。
杨日东等［5］分析了经驱梅治疗后梅毒快速血浆素实验（RPR）持续阳性的隐性梅毒患者外周血T淋巴细胞数量及亚群的变化，发现患者组与正常对照组比较，CD3+、CD4+淋巴细胞及自然杀伤细胞无显著升高，而CD8+淋巴细胞则显著升高。CD8+淋巴细胞升高会抑制机体细胞免疫反应，还可抑制TP制动抗体的产生。该研究中，RPR（+）小于2年者CD3、CD4高于对照组，似乎是意味着细胞免疫增强，但从结果可知CD3升高主要由CD4升高引起。而CD4分为Th1、Th2细胞，Th1细胞在TP的清除中起决定性增强作用，Th2细胞则起阻碍作用。故推测CD4升高主要由Th2细胞升高引起，或者是由于Th1细胞减少或由于Th1细胞功能受到抑制，从而引起RPR持续阳性。
朱慧兰等［6］对比观察了治疗前的活动期梅毒患者和经正规驱梅治疗后的恢复期患者的细胞免疫状况，发现随病情好转患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值接近正常，提示活动期梅毒患者存在细胞免疫失调现象，其免疫功能是降低的。
正常机体内，Th1/Th2网络维持着动态平衡。根据Th细胞分泌的细胞因子不同，可将其分为Th1和Th2两个亚型。Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α和TNF-β等因子，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等因子。Th1细胞可激活单核巨噬细胞和自然杀伤细胞等，介导细胞免疫或迟发型超敏反应；Th2细胞可辅助B细胞参与体液免疫并介导IgE，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞参与Ⅰ型超敏反应。同时Th1和Th2细胞通过各自产生的细胞因子进行相互调节和制约。Th1/Th2 细胞的调节对维持机体正常免疫功能至关重要［7］。
Podwinska等［8］发现随梅毒病程的进展，外周血中Th1/Th2细胞分泌的细胞因子水平呈动态变化。当一期梅毒患者血清反应呈阴性时，淋巴细胞产生IL-2、INF、TNF、IL-10及少量IL-6；当血清反应呈阳性时淋巴细胞产生Th1细胞因子达最高峰，而IL-10则几乎不被分泌。二期梅毒早期IL-6和巨噬细胞移动抑制因子水平达到最高值，而IL-10则再次逐渐上升。在早期潜伏梅毒患者当IL-10的分泌达最高峰时，Th1细胞因子及MIF的产生受到最大抑制。可见随病程的发展，IL-2、IFN-γ、TNF-α等Th1细胞因子逐渐下降，而Th2细胞因子如IL-6、IL-10的水平则逐渐上升。说明一期梅毒早期以Th1型细胞免疫为优势，有利于大部分TP的清除和局部皮损愈合。而随病程发展细胞免疫转为Th2型为主，说明机体细胞免疫功能逐渐受到抑制。Lusiak等［9］研究提示IL-10可抑制Th1淋巴细胞产生IL-2和IFN。IL-2水平的降低则抑制了巨噬细胞的激活及自然杀伤细胞的细胞毒活性，并抑制了CTL的增殖与分化，从而使细胞免疫功能受损。我国有学者采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测了40份早期活动期梅毒患者血清IL-2、IL-4的含量。一期梅毒患者IL-2平均含量为（74.8±27.5）μg/L，IL-4平均含量为（168.1±68.6）μg/L，二期梅毒患者血清IL-2平均含量为(50.3±9.6)μg/L，IL-4平均含量为(139.9±62.6)μg/L，提示二期梅毒IL-2含量显著低于一期梅毒，而IL-4含量差异则无显著性。说明与一期比较，二期梅毒细胞免疫功能受到明显抑制，Th1/Th2 关系发生偏移［10］。
我国学者李秋涛等［11］采用双抗体夹心ELISA测得梅毒患者组血清sIL-2R为（454.37±178.64）U/ml，对照组血清sIL-2R为(242.26±102.26)U/ml，该研究显示梅毒患者血清中sIL-2R水平明显高于正常人对照组。当患者血清中SIL-2R水平升高时，外周血单核细胞产生IL-2的能力下降。高水平的sIL-2R与IL-2竞争结合可降低血清IL-2的水平，使与T细胞膜表面IL-2R结合的IL-2减少，抑制T细胞增殖，削弱自然杀伤细胞的功能，致机体对TP免疫力下降。另有学者采用ABC-ELISA法观察50例尚未驱梅治疗的二期梅毒患者血清中IL-10，IL-12水平，与50例健康献血者对照，发现二期梅毒患者血清IL-12水平明显低于正常人对照组，而IL-10则显著高于正常人，其差异具有统计学意义。同时经直线相关分析发现IL-12与IL-10呈负相关，这可能是IL-10水平升高抑制了IL-12的分泌，使二期梅毒患者产生以Th2介导为主的免疫反应，导致机体细胞免疫功能受到抑制［12］。
由上述资料可见，在梅毒病程中机体细胞免疫由Th1型为主导转变为Th2型为主导，发生了Th1/Th2平衡失调向Th2方向漂移。Th2细胞因子的高水平和Th1细胞因子的低水平可能是利于TP繁殖和扩散的原因。
这些研究成果为梅毒的发病机制作了进一步阐释，也为对梅毒患者在常规驱梅治疗的基础上加用免疫调节剂(如干扰素、白介素等)进行综合治疗提供了依据。因此，从梅毒的发病机制着手，我们期望通过对早期梅毒患者进行综合治疗，使病程缩短，避免疾病向晚期发展对机体产生更大的损害。
【参考文献】
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2 陈慰峰.医学免疫学，第3版.北京：人民卫生出版社，2001，24.
3 张晓东，吴海燕，马燕.一、二期梅毒皮损组织T细胞及亚群表达.中国免疫学杂志，2002，18(12)：871-872.
4 Morgan CA，Molini BJ，Lukehart SA，et al.Segregation of B and T cell epitopes of Treponema pallidum repeat protein K to variable and conserved regions during experimental syphilis infection.Immunol，2002，169(2)：952-957.
5 Yang RD，Cheng JP，Tian GN，et al.Detection of peripheral blood lymphocyte subsets in teeated syphilis patients with persistent positivity for rapid plasma regain.Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao，2003，23(12)：1307-1309.
6 朱慧兰，陈荣章，武明昌，等.梅毒患者外周血T淋巴细胞亚群的检测及临床意义.中国麻风皮肤病杂志，2000，9(16)：156-158.
7 Watanabe H，Unger M，Tuvel B，et al.Contact hypersensitivity： the mechanism of immune responses and T cell balance.J Interferon Cytokine Res，2002，22(4)：407-412.
8 Podwinska J，Lusiak M，Zaba R，et al.The pattern and level of cytokines secreted by Th1 and Th2 lymphocytes of syphilitic patients correlate to the progression of the disease.FEMS Immunol Med Microbiol，2000，28(1)：1-14.
9 Lusiak M，Podwinska J.Interleukin 10 and its role in the regulation of the cell-mediated immune response in syphilis.Arch Immunol Ther Exp(Warsz)，2001，49(6)：417-421.
10 谢文，宋继权，周自刚.一期和二期梅毒患者血清IL-2，IL-4含量的测定及意义.上海医学检验杂志，2003，18(3)：192.
11 李秋涛，樊曼云，张秋堂，等.梅毒患者细胞免疫功能的检测.中华皮肤科杂志，2002，6(35)：183-184.
12 黄小雄，邹循辉，钟显城.二期梅毒患者血清白介素10和12水平的检测.中华皮肤科杂志，2005，38(2)：111.
作者单位： 1 400010 重庆，重庆医科大学附属第二临床学院皮肤科
2 400016 重庆，重庆医科大学附属第一临床学院皮肤科
(编辑：黄 杰)