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【摘要】 目的 比较临床常用的几种胃肠促动力剂对幼年大鼠的效果及差异，为儿科临床药物的选择应用提供指导。方法 取生后6～7周SD系幼年大鼠，随机分组，雌雄各半，每组6～8只，各组分别给予0.9%氯化钠溶液、吗丁啉片剂、吗丁啉混悬液、西沙必利、莫沙必利，连续给药1天后，于最后一次喂药后一定时间内灌喂10%活性炭药液，20min后，脱臼处死大鼠，解剖取出小肠，计算小肠推进百分率。结果 吗丁啉、西沙必利和莫沙必利对幼鼠小肠均有促推进作用，其有效的作用时间以进药后30～60min最为明显，1h后明显减退。此三种药促胃肠动力作用的峰效果相当，差异无显著性。对西沙必利的量效研究并未显示明显的差异，在最小剂量范围内即可达到明显有效的促动力作用。结论 几种临床常用的胃肠促动力剂对幼鼠小肠都有促动力作用，且效果相当。在儿科临床使用促动力剂时，只要按照最小推荐剂量使用即可达到有效的促动力效果。
【关键词】 大鼠；促动力剂；促动力作用
Study of comparing gastrokinetic effects of gastrokinetic drugs in infantile rats
HUA Ying, LIU Wei, XI Rong-ping, et al.Pediatric Department,Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China
【Abstract】 Objective To compare the effects and differences between several gastrokinetic drugs which we used usually in clinic in infant rats and then to provide indication for medicine application in pediatrics. Methods Postnatal 6～7 weeks SD rats were randomized into groups. Each group contained 6～8 rats with males and females at the same number. Domperidone,cisapride and mosapride with saline solution were administrated continuously for one day. After the last time, 10% active carbon was given. Twenty minutes later rats were killed by means of dislocation. Small intestine were taken out and promotion percentage was calculated.Results It appeared that domperidone ,cisapride and mosapride may all promote small intestine of infant rats. The most effective action time was 30～60 minutes after the administration. The efficacy decreased one hour later. The peak gastrokinetic effect of the three drugs had no significant difference. There were no significant difference in the studies of dosage effect of cisapride. It was at the lowest dosage that we found the obvious gastrokinetic effects.Conclusion Several gastrokinetic drugs used usually in clinic all promote small intestine of infant rats and have the same efficacy. When gastrokinetic drugs were prescribed in pediatrics the lowest dosage advised may effectively promote small intestine.
【Key words】 rat；promote kinetic effect；promote kinetic drug
近些年来随着胃肠动力检测技术的不断发展使人们对胃肠动力的机制及其调控的认识有了重要的发展。消化道动力学及其功能障碍性疾病的研究已经成为胃肠病学研究领域中的重要课题。胃肠动力障碍的临床表现主要为消化不良，而胃肠促动力剂是消化不良常用的药物，代表药有胃复安、吗丁啉、西沙必利等。本研究目的是比较临床常用的几种胃肠促动力剂对幼年大鼠的效果及差异，为儿科临床药物的选择应用提供指导。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 实验动物 取生后6～7周SD系幼年大鼠，系清洁级、封闭群，随机分组，雌雄各半，每组6～8只，由中英合资上海BK实验动物有限公司提供。动物批号证书：沪动-合证字-152号。
1.1.2 实验药品和试剂 吗丁啉混悬液、吗丁啉片剂和西沙必利片剂(西安杨森制药有限公司出品)。 0.9%氯化钠溶液(武汉滨湖双鹤药业有限责任公司出品)。莫沙必利片剂(山东鲁南贝特制药有限公司出品)，及10%活性炭溶液。
1.2 实验方法
1.2.1 大鼠小肠推进时效实验 取正常SD系幼年大鼠，所有大鼠先给予标准颗粒饲料适应性喂养3天，随机分为生理盐水对照组、吗丁啉液体组与片剂组、西沙必利组，莫沙必利组。各组分别给予0.9%氯化钠溶液、吗丁啉混悬液、片剂3.0mg/（kg·次）、西沙必利2.0mg/（kg·次），莫沙必利（2.0mg/次），2ml/次灌胃，每日2次，连续给药1天后，于最后一次喂药后0、10、20、30、40、50、60min灌喂10%活性炭药液（末次给药前大鼠先禁食24h，禁水6h），给活性炭20min后，脱臼处死大鼠，解剖取出小肠，平放在吸水纸上，量取小肠全长及幽门至炭末最远端推进距离，并计算推进百分率，即为小肠推进运动的距离。推进百分率=（炭末推进距离/小肠全长）×100%
1.2.2 大鼠小肠推进量效实验 正常SD系幼年大鼠，所有大鼠先给予适应性饲养3天，随机分为生理盐水对照组、西沙必利1.8mg组,3.6mg组,7.2mg组,14.4mg组, 莫沙必利3.6mg组。各组分别给予相应药物用生理盐水溶解,每只鼠每次2ml灌胃，每日2次，给药1天，次日上午一次给药后的30min灌喂10%活性炭药液（给药前大鼠先禁食24h，禁水6h），给活性炭20min后，脱臼处死大鼠，同上计算小肠推进率。
1.3 统计学方法 采用SAS6.04版本的电脑软件包作方差分析，结果以均数±标准差表示，用SNK方法作均数间两两比较，用DUNNETT方法做各实验组和对照组的比较，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 促动力剂小肠推进时效率 本研究结果显示，与生理盐水组比较，胃肠动力剂吗丁啉、西沙必利和莫沙必利对幼鼠小肠运动均有促推进作用，其有效的作用时间以进药后30～60min最为明显，1h后明显减退。液体吗丁啉有效作用时间较片剂吗丁啉早出现10min，作用消失的时间早于片剂吗丁啉。其次发现，此三种药促胃肠动力作用的峰效果相当，无明显差异，详见表1，图1。表1 促动力剂小肠推进率时效比较
2.2 西沙必利小肠推进量效结果 西沙必利量效研究结果提示,幼年大鼠小肠推进率并不随着剂量的增加而递增,在推荐剂量范围内即可达到有效的促胃肠动力作用.在相同剂量条件下, 莫沙必利与西沙必利有相似的小肠推进效果，详见表2，图2。 表2 西沙必利小肠推进量效结果注：*表示与生理盐水组比较差异有显著性，△表示与西沙必利7.2mg比较有差异。
3 讨论
正常的胃肠蠕动对于完成食物的机械消化、化学消化和吸收等功能具有重要作用，当胃肠动力发生障碍时，就会引起胃肠运动功能失调［1］。其可表现为胃动过速，胃动过缓，胃节律紊乱，胃排空障碍及肠胃反流［2］。现认为胃肠动力障碍性疾病的发生与中枢神经系统、自主神经系统、肠肌间神经从和胃肠道平滑肌等各个水平功能障碍或相互功能障碍有关。胃动力异常导致胃排空延迟［3，4］。临床上常见的胃动力障碍性疾病主要有功能性消化不良、食管反流病、胃痉挛、假性肠梗阻和肠易激综合征等。目前，临床治疗这类疾病多采用促动力药物来改善胃肠神经肌肉的张力，纠正与症状有关的动力异常，从而使症状消失［5］。医学临床常用的主要胃肠动力药有吗丁啉（多潘立酮）、胃复安（甲氧氯普胺）、西沙必利、莫沙必利和红霉素等,对动力障碍有一定的疗效［6］。吗丁啉的是一种较强的多巴胺受体拮抗剂，主要成分是哌双咪酮，是目前临床用的较多的胃促动力药，相对兴奋5-HT4受体，从而加强胃窦平滑肌运动，促进胃排空，经壁内N从反射性地舒张胃底平滑肌［7，8］。通过增加胃纵行平滑肌收缩频率和振幅，协调胃幽门和十二指肠的动力活动，来改善胃排空。临床上主要用于治疗功能性消化不良及各种原因引起的恶心、呕吐［9］。但此药对食管下段括约肌无作用，所以对胃──食管反流病无明显效果。胃复安也是一种多巴胺受体阻滞剂，主要作用于外周多巴胺受体，增加肠肌丛乙酰胆碱的释放，产生胆碱样作用，加强胃及上部肠段的运动，促进小肠蠕动和排空，松弛幽门窦和十二指肠冠，从而提高食物通过率。临床上用于治疗胃-食管反流病，对功能性消化不良也有一定疗效。该药还用于延髓的化学受体激发区和大脑内呕吐中枢，产生强大的中枢性止吐作用，可用于各种原因引起的恶心、呕吐。但胃复安也有一定的不良反应，如锥体外系反应，主要表现为帕金森综合征，还会引起嗜睡和头晕等；其他的不良反应如女性乳腺瘤、溢乳、男性乳房女性化改变等。这些不良反应的存在影响了胃复安在临床上的广泛应用［10］。西沙必利是唯一的全胃肠促动力药。其作用于胆碱能中间神经元及肌间神经丛运动神经元的5-羟色胺受体，引起肌间神经丛的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃肠动力。因5-羟色胺分布于全胃肠，因此， 西沙必利对整个胃肠道都有促动力作用［11～13］。多年的临床研究证明，西沙必利对绝大多数的胃-食管反流病、功能性消化不良等均有良好疗效，是第一个治疗反流性食管炎的有效药物。此外，还发现该药是治疗假性肠梗阻唯一有效的促动力药。目前发现的临床不良反应除见稀粪和腹泻外，国外尚有引起心律失常的报道。故有心脏病者应慎用。莫沙必利，是目前国内成人界用的较多的促动力药，主要作用胃及十二指肠，在慢性胃炎及胃一食管反流病治疗中取得良好效果［14］。该药为5-HT4受体激动剂，通过兴奋肌间神经丛的5-HT4受体，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动，但不影响胃酸分泌。本品与中枢神经原突触膜上的多巴胺D2，α1，5-HT1和5-HT2受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系综合征。此外，莫沙必利具有5-HT3受体的阻断作用, 对5-HT3受体阻断作用的强度与西沙必利、甲氧氯普胺相似［15］。多种动物药理模型研究表明：莫沙必利可改善由顺铂引起的大鼠胃排空延迟；剂量依赖性地增强大鼠的液体或固体食物的胃排空速度；改善手术造成的大鼠胃及十二指肠排空延迟，双盲交叉对照临床药理研究表明，5mg和10mg莫沙必利可促进正常胃排空，同时还可改善各种胃排空延迟。但儿科尚无用药经验也无推荐剂量。本研究采用小肠推进实验方法，利用碳末溶液在小肠中移动的距离来反应小肠的推进速度，此外，该实验也间接反应了胃的排空速率，所以，小肠推进实验常作为胃肠动力药效的一项重要评价指标。本研究显示，吗丁啉、西沙必利和莫沙必利对幼鼠小肠均有促推进作用，其有效的作用时间以进药后30～60min最为明显，1h后明显减退。液体吗丁啉有效作用时间较片剂吗丁啉早出现10min，作用消失的时间早于片剂吗丁啉。其次发现，此三种药促胃肠动力作用的峰效果相当，无明显差异。对西沙必利的量效研究并未显示明显的差异，即对幼鼠的促胃肠动力并不随着剂量的增加而递增，在最小剂量范围内即可达到明显有效的促动力作用。所以笔者的结论是；几种临床常用的胃肠促动力剂对幼鼠小肠都有促动力作用，且效果相当。在儿科临床使用促动力剂时，只要按照推荐剂量使用即可达到有效的促动力效果，没有必要随意增加剂量，因为，随着剂量的增加，副反应也会明显增加。
(本文图片见封三)
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作者单位： 200025 上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科
(编辑：齐 永)