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癫痫是一种神经系统常见病，严重危害人类的健康，是中枢神经系统（central nervous system，CNS）的一大顽症。我国现在有癫痫患者900万，其中活动性癫痫600万，约25％的患者发展为难治性癫痫。血红素氧合酶（Heme oxygenase，HO）是一氧化碳（carbon monoxide，CO）产生的关键酶，该酶含有3个同工酶：HO-1，HO-2，HO-3，是热休克蛋白32（HSP32）的同源物，有催化异构体特异的对亚铁血红素分子，包括一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的氧化作用。HO系统在CNS中的作用尚不明了，与癫痫所致病理改变的关系研究更是少见报道，本文就HO系统与癫痫的关系研究作一综述。
1 概述
1.1 HO系统 HO-1为诱生型HO，广泛分布于全身组织细胞，以肝和脾含量最高，脑组织中含量极少；HO-2为原生型HO，在脑组织与睾丸中含量较高；HO-3的主要存在与海马、小脑和皮质。HO系统主要通过催化产生CO起作用，是体内CO的主要来源，CO是一种重要的信号分子。HO、CO不易通过血脑屏障。
1.2 癫痫的发病机制
癫痫是由于病灶神经元异位放电，引起病灶周围脑组织广泛的神经元去极化而产生。目前世界上对癫痫的发病机制尚未完全阐明。虽然已有许多发现，但迄今尚无全面的一致了解，可能为多方面的。苔藓状纤维发芽致局部兴奋性环路形成、突触抑制作用减弱、苔藓状纤维发芽/Zn2＋敏感性GABAA受体是癫痫发病的三大假说。其中苔藓状纤维发芽/Zn2＋敏感性GABAA受体假说是最可能的机制。CO对cGMP、钾通道、钙通道及Na+-K+ATP酶等均有作用，故推测在癫痫发病中CO可能起着非常重要的神经递质作用。
2 HO系统在癫痫发作时可能的保护作用机制
2.1 扩张脑血管的作用 癫痫发作会引起严重的、持续的脑血管功能障碍，损害脑血管的调节功能，导致脑血供减少，引起脑缺血、缺氧，加重脑损害。关于CO在缺血、缺氧性脑病中的作用的研究已经证实，缺氧时脑内HO-1表达增强，目前国外对HO系统与癫痫关系的研究，主要集中在HO系统对癫痫发作时血管收缩的抑制作用方面。Carratu等［1,2］人发现，在癫痫发作时，脑微循环系统中的血红素氧合酶能够被迅速活化，提供内源性的保护抵抗癫痫引起的血管损伤。Parfenova等［3］也通过实验研究发现，血红素氧合酶过度表达的新生猪癫痫模型，在癫痫发作后的状态中，脑血管的正常功能得以维持。CO扩张脑血管的生物学效应，与激活鸟苷酸环化酶（sGC）影响离子通道有关。CO与靶细胞胞质中的可溶性sGC 中的血红素集团上的Fe2+结合，催化GTP转化为cGMP，从而激活cGMP依赖的蛋白激酶或磷酸二酯酶，表现出各种生理效应。CO还通过NO来介导它的体内生物学效应，产生cGMP。CO和NO均能激活鸟苷酸环化酶引起血管扩张［4］。CO可干预钾、钙通道开放，钾通道阻滞剂可显著抑制CO引起的血管舒张作用。钙、钾通道是CO舒张血管平滑肌的另一个活性部位［5］。
2.2 减轻海马神经元的病理性损伤 海马区与癫痫发病密切相关，也是CO分布最丰富的部位。在癫痫发作时，HO-1在脑组织易损区（梨状皮质等）的表达增强［6］。发热性癫痫发作（febrile seizures ，FS）是儿童最常见的癫痫发作形式，占儿童癫痫发生率的1/3 ，虽然大多数的FS不会造成严重的健康损害，但长期反复发作的FS会导致海马损害，反复FS 后，海马神经元的排列紊乱，极性消失，神经元空泡形成，线粒体膨胀、融解、破裂。海马损害是颞叶癫痫最重要的病理学基础之一。使用血红素氧化酶抑制剂抑制血浆CO的浓度，反复FS后海马病理性损害加重，提示内源性HO/CO系统在FS导致的脑损害中充当保护角色［7］。
2.3 HO系统与NOS系统相互联系发挥可能的脑保护作用 CO、NO是CNS中新型的气体类神经递质，同时参与许多疾病的病理生理过程，CO在其浓度足够高或内源性NO很低时，才是重要的调节剂。CO和NO具有调节血管张力，CO以自主旁分泌的方式缓慢长效的舒张平滑肌，而NO以瞬间快速的方式舒张平滑肌。CO通过直接与诱导型NOS结合，抑制NO产生，NO通过诱导HO-1，使CO产生增加。NO在CNS中具有双重作用，既有神经毒性，也有神经保护作用。反复FS导致海马损害，海马内神经元型NOS以及HO-1的基因与蛋白表达都显著增高，同时血浆中的CO显著增高，NO轻度增高，说明内源性的NOS/NO系统与HO/CO系统能够相互作用，在反复FS介导的脑损害中发挥重要的调节作用［8］。
3 问题与展望
目前国外多数的研究资料表明，HO系统在癫痫所致的病理性脑损伤中起保护作用，例如扩张脑血管，改善脑缺血、缺氧；减轻反复癫痫发作导致的海马损害；与NOS系统相互作用、联合作用减轻癫痫发作时的脑损害。但CO的过度增加，可使脑血流过度灌注，导致脑水肿，大量产生的NO也可通过促进CO产生，加重癫痫所致脑水肿。癫痫的产生可由兴奋作用的增强、抑制作用减弱或两者兼而有之。谷胺酰胺的释放过多或重摄取减少，致使细胞外的谷胺酰胺浓度过高，引起神经元去极化，神经元兴奋可导致癫痫发作。兴奋性氨基酸谷胺酰胺扩张脑血管的机制与NO介导激活NMDA受体有关［9］。CO与谷胺酰胺均有扩张脑小动脉的作用。CO能够显著的激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，调节脑血流量的作用可能与谷胺酰胺的释放有关［10］。HO系统在扩张脑血管，改善脑缺血、缺氧的同时是否导致和加重脑水肿，致使癫痫的病理损伤加重，仍需进一步研究。
综上所述，深入研究HO系统与癫痫的关系，对于指导临床治疗癫痫带来新的思路和方法，将减轻癫痫患者的痛苦，造福人类。
【参考文献】
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9 Meng W, Tobin JR, Busija DW.Glutamate-induced cerebral vasodilation is mediated by nitric oxide through N-methyl-D-aspartate receptors. Stroke,1995,26(5): 857-862.
10 Pourcyrous M, Bada HS, Parfenova H,et al. Cerebrovasodilatory contribution of endogenous carbon monoxide during seizures in newborn pigs. Pediatric Research,2002,51(3):579-585.
作者单位： 300162 天津，武警天津总队医院
(编辑：汪 洋)