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【摘要】 厄多司坦是一种巯基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能调节支气管上皮黏液的产生和粘稠度，促进纤毛的转运功能并有抗炎作用。国内外临床研究表明，厄多司坦对急、慢性支气管炎患者咳嗽、咳痰的临床疗效明显，慢性阻塞性肺病（COPD）患者长期服用可以减少急性发作，保护肺功能，病人耐受性较好。
【关键词】 厄多司坦 慢性阻塞性肺病 药理作用 临床研究
厄多司坦（Erdosteine）是一种巯基衍生物，原药及其3个含有游离巯基的代谢产物均具有黏痰溶解和自由基清除作用，能调节支气管上皮黏液的产生和黏度，促进纤毛的转运功能并有抗炎作用。国内外已作为祛痰药/黏痰溶解药用于治疗慢性支气管炎等呼吸道疾病，疗效肯定，病人耐受性较好。现将其药理作用及其在呼吸疾病的临床研究进展综述如下。
1 厄多司坦的药理特性
1.1 促进气道黏膜痰液分泌和排出 家兔静脉注射厄多司坦原型药物及其代谢产物M1、M2和M3，结果除最低剂量组（2.5mg/kg） 的代谢产物M1外，其余各组给药后4h的痰液产生量都比给药前显著增加，厄多司坦及其代谢产物M1、M2、M3增加家兔痰液产生的半数有效剂量（ED50）分别为4.066、7.076、3.102、0.630mg/kg【1】，M2和M3的活性分别为原型药物的1.3倍和6.4倍，而厄多司坦原型药的活性相当于N-乙酰半胱氨酸的4倍，溴环乙胺醇的1.4倍。口服厄多司坦也同样增加痰液产生，活性与溴己胺相近。
日本作者研究了厄多司坦对鹌鹑痰液的粘稠度、支气管黏膜纤毛的转运率，对大鼠气道分泌物以及对豚鼠咳嗽反射的影响【2】。结果厄多司坦显著增加大鼠气道的分泌物，抑制由柠檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促进鹌鹑支气管黏膜纤毛的转运，给药后24h仍有明显的作用。代谢产物 M1能显著地降低猪胃黏液的粘稠度，而原型药物降低粘稠度作用不明显。小鼠、鸽子静脉注射厄多司坦原型药物及其代谢产物，气管支气管的痰液产生量也均较给药前增加，且有明确的剂量-效应关系，同时中剂量和高剂量组的气管黏液排出速度也都有所加快【1】。
在一项厄多司坦对支气管黏膜纤毛清除力影响的大鼠动物实验中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后气管内灌入0.1ml碳素墨水，结果灌墨水后1h，碳粒逐渐出现在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒进入胃，同时支气管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比对照组减小，差异有显著性（P<0.05）。气道炎症大鼠（气管内预先注入LPS 15μg造模）支气管黏膜纤毛清除力明显减低，而BALF中炎症细胞的数目以及白蛋白和粘多糖的浓度增高，厄多司坦100～600mg/kg灌胃能显著减轻纤毛清除机能的受损和BALF中炎症细胞的增加。而对照药如溴环乙胺醇、羧甲基半胱氨酸等只对正常大鼠有作用，对有气道炎症大鼠支气管黏膜纤毛的清除力则无影响。
上述结果表明，厄多司坦通过增加支气管浆液的持续分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纤毛的清除力，从而加速痰液的排出并起到止咳作用，说明厄多司坦的祛痰作用是综合性的。
1.2 自由基清除和抗氧化作用 厄多司坦在体内代谢成有2个游离-SH的代谢产物，发挥清除自由基和抗氧化作用。
致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周围血中分离的中性粒细胞，经厄多司坦的代谢产物M1预处理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后处理细胞，发现中性粒细胞的化学发光反应均受到显著抑制【4】，作用较羧甲基半胱氨酸、溴环乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都强，提示厄多司坦可能通过清除炎症细胞产生的自由基而发挥抗炎作用。
动物研究证实，厄多司坦可显著减低各种应急状态时NO和催化氧自由基产生的黄嘌呤氧化酶的组织浓度，从而减少各种氧自由基的产生，提高组织中抗氧化酶如过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的水平，减轻脂质过氧化反应、中性粒细胞浸润和细胞凋亡，具有防止药物、严重感染、毒性物质等所致氧化应急状态下急性肺损伤、肝肾损害以及心肌细胞缺血再灌注损害的作用【5】。
1.3 防止吸烟引起的白细胞趋化性的降低 厄多司坦及其代谢产物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能剂量依赖性地防止烟雾引起的白细胞趋化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型药物的10倍。一项对8例健康吸烟者和16例慢性支气管炎的吸烟者的外周血多形核白细胞的趋化作用研究显示【6】，8例健康吸烟者（双盲交叉设计）只有经厄多司坦处理后，白细胞的趋化活性才能得到部分恢复。16例患慢性支气管炎的吸烟者预先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持续2周（双盲设计、安慰剂对照），结果厄多司坦组对酪蛋白的趋化活性增加了49%，而安慰剂组减少了13%，对FMLP的趋化活性增加了72%，而安慰剂组减少了37%，差异都有显著性。
1.4 保护抗蛋白酶作用 正常肺组织有足够的抗蛋白酶如α1－抗胰蛋白酶 （α1－AT） 抑制弹性蛋白酶对组织的破坏，机体应急时肺内的中性粒细胞激活释放的弹性蛋白酶增多，抗蛋白酶类的保护作用不足，使蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，可造成肺损伤。厄多司坦能防止香烟烟雾引起的大鼠抗胰蛋白酶活性的降低【7】，活性与谷胱甘肽和维生素C相当。
用双盲法将24位吸烟的健康志愿者（每天至少1盒）随机分为两组，分别口服安慰剂或厄多司坦300mg/次，每天3次，持续1个月，测定服药前和末次服药后BALF和血清中抗原性及α-AT的活性。结果显示，厄多司坦组BALF中α-AT的活性从给药前的1.1μM提高到给药后的2.2μM，与安慰剂组（从1.0μM到1.2μM）比较差异有显著性【8】。此外，给药组BALF中弹性蛋白酶抑制力（elastase-inhibitory capacity, EIC）大于1.3μM的比例，从给药前的25%提高到给药后的83%。说明厄多司坦能部分恢复由吸烟引起的α-AT活性的下降。
1.5 抑制细菌在上皮细胞的粘附 细菌在宿主细胞上的粘附是导致细菌增殖、感染的第一步，阻止细菌的粘附，可以防止细菌的感染。厄多司坦的活性代谢产物M1能显著减少金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌在人黏膜上皮细胞的粘附，而相同浓度下，厄多司坦原型药物、代谢产物M2、M3和N-乙酰半胱氨酸都没有这种作用【9】。研究表明，厄多司坦作用的部位不在黏膜上皮细胞表面的受体，而是作用于细菌菌毛，从而影响其粘附性。因为细菌不仅能粘附在上皮细胞上，还能粘附在气管支气管的分泌物中，因此厄多司坦的抗粘附作用可能有助于降低细菌的感染性。此外，有报道厄多司坦能促进抗生素阿莫西林渗透到慢性支气管炎急性发作患者的痰液中，有利于发挥其抗菌作用，这可能与厄多司坦降低痰液的粘稠度有关【10】。
2 临床研究
2.1 国外临床研究 在一项双盲设计、安慰剂对照临床研究中【11】，20例高分泌性慢性支气管炎患者口服厄多司坦300mg/kg，每天3次，持续2周，同时服用控释茶碱制剂。结果显示厄多司坦能显著减低慢性支气管炎患者痰液的粘性，降低痰液中岩藻糖含量和大分子物质的干重，同时提高IgA/白蛋白，乳铁传递蛋白/白蛋白，溶酶体酶/白蛋白的比例。
一项观察厄多司坦对慢性支气管炎患者支气管黏膜转运能力影响的双盲、安慰剂对照临床研究中【12】，16例过去吸烟的慢性支气管炎患者，随机分为两组，按两组的性别、年龄和FEV1%配对，试验组口服厄多司坦300mg/次，每天3次，连续8天。通过支气管纤维镜技术检测服药前和服药后的黏膜纤毛转运速度（MCT），结果显示慢性支气管炎患者的MCT明显慢于健康志愿者，服用厄多司坦能显著地改善MCT（比基线值提高60.4%），而安慰剂组的MCT没有改变（比基线值提高-3.0%）。
欧洲开展了一系列厄多司坦用于慢性支气管炎治疗的较大规模的双盲、随机对照多中心临床研究，表明厄多司坦能有效降低慢性支气管炎的急性发作，改善咳嗽、咳痰、气急等临床症状。最早的一项较大规模的双盲、安慰剂对照多中心临床研究【13】包括了226例急性发作期的慢性支气管炎患者，试验组服用厄多司坦300 mg/次，每日3次，持续7～10天。服药组和安慰剂组都同时服用阿莫西林500 mg/次，每日3次。用来评价疗效的主要指标是全球临床评估标准（GCA），包括主、客观评价，次要指标包括痰液参数、呼吸体检指标、肺功能指标以及疗效综合评价。治疗结束时，疗效标准GBA平均评分治疗组为60%，安慰剂组为41%。厄多司坦对痰液外观、痰粘度、咳痰难度、啰音以及呼吸困难等6项指标分别都有改善作用。此外，医生和病人对厄多司坦疗效的分级都比安慰剂组高，按照医生的评价，厄多司坦组症状的消失率达80%，而安慰剂组为55%，两者之间的差异有显著性（P<0.01）。
随后法国的一项双盲安慰剂对照临床研究【14】，选择了170例稳定期的慢性支气管炎患者，治疗组服用厄多司坦300mg/次，每日2次，持续21天。结果厄多司坦治疗组全球有效指数（grobal efficacy index）的评分降低27%，安慰剂组只降低19.2%，两者的差异有显著性。其中主要改善的指标是咳嗽的频率和严重程度。在治疗开始的前10天，厄多司坦组与对照组相比，痰液的粘稠度明显降低（-22.9%比-10.8%，P<0.01），咳痰指标总评分（包括咳出的难度、痰的性状、粘性等）也明显降低（-19.3%比-10.4%，P<0.05）。治疗组的肺功能指标，尤其是最大通气量，也得到明显的改善。
2004年欧洲发表了一项长期应用厄多司坦治疗慢性阻塞性肺病（COPD，以慢性支气管炎和肺气肿为主）的双盲安慰剂对照、多中心临床研究结果【15】。该研究入选了155例稳定期的COPD患者，随机给予厄多司坦300mg/次，每日2次或安慰剂持续8个月，每月门诊随访2次，研究期间包括一个完整的冬季。评价疗效的指标包括急性发作率、住院率、肺功能、生活质量，同时作药物经济学评价。厄多司坦组和安慰剂组分别有63例和61例最终完成整个研究过程，统计显示长期服用厄多司坦8个月，以上各项疗效指标均显著优于安慰剂。
为了评价厄多司坦在儿童支气管炎中的应用价值，欧洲近年来开展了两项较大规模的多中心临床研究。2000年意大利报道了一项双盲、多中心安慰剂对照儿科临床研究【16】，包括200例急性支气管炎或慢性支气管炎急性发作期的患儿，随机分入治疗组和安慰剂组各100例，每组又根据年龄分为2～4岁和4～10岁两个亚组（每组各50例）。治疗组给予厄多司坦（2～4岁组服3.5%的糖浆，5～10岁组服225mg/袋的小袋粉剂），厄多司坦的剂量根据年龄调整，糖浆和粉剂的剂量根据生物利用度调整。两组均同时使用氨苄西林100mg/（kg·d），分两次给。主要的疗效评定指标是咳嗽（无=1，轻度=2，中度=3，重度=4），第二类指标是体温、气急和啰音。这些指标分别在治疗前和治疗第3±1天，第7±2天测定。结果服用厄多司坦糖浆组治疗第3天咳嗽减轻23.8%，第7天减轻59.8%，而安慰剂组分别减轻20.1%和36.6%，两者比较差异都有显著性（P<0.01）。服用厄多司坦粉剂组第3天咳嗽减轻17.6%，第7天减轻56.8%，而安慰剂组分别减轻15.6%和31.8%，两者比较差异也有显著性（P<0.01）。
最新报道的一项儿科随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究【17】，目的是为了进一步评价厄多司坦对儿童急性支气管炎的疗效。共有158例患儿完成该项研究，其中试验组（厄多司坦+氨苄西林）78例，对照组（安慰剂+氨苄西林）80例，疗程为7±2天。主要疗效指标是咳嗽，次要指标包括气急，干、湿啰音和体温。结果服用厄多司坦组治疗第3天咳嗽程度减轻47%并保持到治疗结束，湿啰音也明显减少，与安慰剂组比较差异有显著性。气急和干啰音两组有相近的改善，主要归因于抗生素的作用。
在上述临床研究中，成人治疗剂量达600mg/d，都未发现严重的不良反应，只有轻到中度的消化道症状，耐受性较好。有报道900mg/d持续14天，患者也能很好地耐受。
2.2 国内临床研究 厄多司坦国内由浙江康乐药业有限公司首家研发成功，2001年首家获得国家食品药品监督管理局颁发的厄多司坦胶囊新药证书与生产批准文号, 2003年获国家科技部等五部委联合颁发的《国家重点新产品证书》，目前已在临床广泛使用，该品在国内市场占有率达90％以上。该品经随机对照、双盲双模拟设计的新药注册多中心临床研究【18】，以安溴索（ambroxo1）片作对照药,比较了两者对慢性支气管炎患者祛痰的临床疗效和安全性。试验组105例,厄多司坦胶囊300mg/次,每日2次，对照组93例,安溴索片30mg/次,每日3次，疗程7～10天。结果显示，试验组与对照组临床改善率分别为57.1％和58.1％，其中祛痰有效率分别为83.8％与83.9％，综合临床疗效（临床改善与祛痰疗效的结合）有效率分别为60.0％与60.2％，两药的临床疗效相近，差异无显著性。厄多司坦胶囊不良反应发生率较低，与安溴索片比较差异无显著性，主要为轻微胃肠道反应。
综上所述，厄多司坦具有确切的祛痰和抗氧化作用，对急、慢性支气管炎患者咳嗽、咳痰的临床疗效明显，使用安全，特别是痰液粘稠、排痰困难患者其祛痰疗效确切，COPD患者长期服用可以减少急性发作，保护肺功能，提高生活质量。
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作者单位：310009 浙江杭州，浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科