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【摘要】 目的 探讨希罗达（卡培他滨）联合肝动脉栓塞化疗（TACE）在中晚期肝癌中的临床应用。方法 肝癌患者随机分为两组，治疗组24例，对照组30 例。治疗组采用TACE治疗3 周后，口服希罗达每日2500mg／m2，分2次服，服用14天，停药7 天为1个疗程，后再行TACE；对照组采用单纯TACE治疗，两组中TACE 治疗每6 周1 次。结果 治疗组和对照组中，总有效率分别为66.7%，20.0%；肿瘤缩小率各为75.0%，30.0%；甲胎蛋白（AFP）下降率各为70.0%，30.8%；中位生存期各为12.2个月，7.6 个月（P＜0.05）。服用希罗达主要毒副反应为手足综合征、腹泻、骨髓抑制、肝脏毒性，多为Ⅰ～Ⅱ级，可耐受。结论 希罗达联合TACE 治疗中晚期肝癌安全、有效，优于单纯TACE。
【关键词】 希罗达； 肝动脉插管化疗栓塞； 肝癌
Clinical analysis on Xeloda combined with TACE for advanced liver cancer
LUO Hai- tao, LIANG Cai-xia, GU Wei-guang, et al.Department of Oncology, Nanhai Affiliated Hospital of Nanfang Medical University, Nan Hai Hospital,Foshan 528200,China
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy of Xeloda combined with chemoembolization （TACE） for advanced liver cancer. Methods Patients with liver cancer were divided into two groups randomly. In the treatment group, 3 weeks after TACE, 24 patients received oral Xeloda at 2500 mg/m2, twice-daily for 14 days followed by 7-day rest period and repeated TACE. In the control group, 30 patients received only TACE. All Patients received TACE only in 6-week intervals. Results The overall response rates in the treatment and control groups were 66.7% and 20.0% respectively. The tumor reduction rates were 75.0% and 30.0% respectively. The AFP reduction rates were 70.0% and 30.8% respectively. The median survival times were 12.2 months and 7.6 months respectively （P<0.05）. The most common side effects of Xeloda were hand-foot syndrome, diarrhea, myelosuppress and liver toxicity. Most of these toxicities were tolerable at grade 1 to 2. Conclusion Xeloda combined with TACE may be safe and effective for advanced liver cancer and superior to single TACE.
【Key words】 Xeloda; hepatic artery catheterization; chemoembolization; liver cancer
肝动脉插管化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌的常用疗法，但疗效有限，易复发，毒副作用大。希罗达（Xeloda, 卡培他滨 Capecitabine）是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯，作为新一代的氟尿嘧啶类口服药物，具有明显的细胞靶向性，能选择性地在肿瘤组织内激活，发挥抗癌作用，其治疗方便，毒副反应少，符合卫生经济学要求，治疗晚期或复发性结直肠癌和复发转移性乳腺癌疗效肯定，患者耐受性良好，较全身静脉滴注5-Fu／CF 效果好【1～4】。笔者采用希罗达联合TACE治疗中晚期肝癌与单用TACE 法治疗比较，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2002年9月～2007年9月选择佛山市南海区人民医院住院病人中晚期肝癌患者54例，男40例，女14例；年龄33～70岁，平均42.5岁。治疗组24例，男18例，女6例；年龄30～70岁。其中巨块型14例，结节型10例，就诊时2例发生左肾转移，2例发生肺转移，6例有少量腹腔积液，4例有轻度黄疸。对照组30例，男22例，女8例；年龄35～72岁。其中巨块型18例，结节型12例，就诊时4例发生肝内转移，4例发生肺转移，8例有少量腹腔积液，6例有轻度黄疸。两组在年龄、性别、肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）等方面差异无显著性。入组标准：经病理学确诊或典型影像学表现如超声，CT、MRI、DSA 等确诊，无外科手术指征，愿意接受此项研究者。排除标准：确诊时有手术指征，不适宜TACE 或化疗者。
1.2 治疗方法 治疗组采用TACE 治疗3 周后，服用希罗达每日2500mg／m2，分2次口服，服用14天，停药7天为1个疗程，再行下一疗程TACE术，至少2个疗程以上。对照组采用单纯TACE 治疗，至少2次，每6 周1次。两组TACE均采用经肝动脉超选择注入碘化油10ml、丝裂霉素10mg、表柔比星50mg、卡铂300mg、5-Fu 1000mg 及明胶海绵栓塞剂。
1.3 疗效评价 随访至2008年3月，近期疗效按照WHO实体瘤评价标准【5】，分为完全缓解（ CR ）、部分缓解（ PR ）、无变化（ SD ）和进展（ PD ），CR +PR 为有效（ RR ）。观察毒副反应，检测AFP、CT 或MRI评价疗效、随访评价中位生存期。观察Karnofsky 变化，应用Child-Pugh评分法评价肝功能。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应标准评价,分为0～Ⅳ度【6，7】。
1.4 统计学方法 数据用SPSS10.0 统计软件包进行χ2 检验，以比较两组间疗效。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗组24例患者中，2例完成4个疗程，4例完成3个疗程，18例完成2个疗程治疗。CR 0例，PR 16例，SD 4例，PD 4例，总RR率为66.7％，其中4例PR患者随访4个月无新的病变；20例AFP增高患者中14例AFP下降，其中6例下降至正常，AFP下降率为70.0％；18例肿瘤缩小，缩小率为75.0％。对照组30例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 14例，PD 10例，总RR率为20.0％，2例PR 患者随访4个月无新的病变；26例AFP增高患者中8 例AFP下降，其中2例下降至正常，AFP下降率为30.8%；10例肿瘤缩小，肿瘤缩小率为30.0%。两组有效率比较差异有显著性（P＜0.05）。
2.2 生存分析 治疗组平均生存期为12.2个月，生存最短者为3个月，生存最长者为18个月，现病情稳定，带瘤生存。对照组平均生存期为7.6个月，生存最短者为2个月，生存最长者为15个月，现病情稳定，带瘤生存。
2.3 毒副反应 服用希罗达主要毒副反应为手足综合征（ 41.7％）、腹泻（ 26.4％）、转氨酶增高（34.5％），均为Ⅰ～Ⅱ级，一般可耐受，经护肝，服用维生素B6、B12，止泻等对症支持治疗可好转。2例出现Ⅲ度白细胞减少（ 8.3％），4例出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少（ 16.7％），2例出现Ⅱ度血小板减少，予粒细胞集落刺激因子、巨核细胞集落刺激因子等支持治疗后好转。TACE治疗后一般出现发热、腹痛、丙氨酸转氨酶增高、恶心呕吐、骨髓抑制等毒副反应，两组间无明显区别，经对症支持治疗可好转。
3 讨论
TACE 对肝癌作用有限，肿瘤周边小结节卫星病变不能有效去除，常是复发的根源，故不能明显延长肝癌患者的生存期【8，9】。TACE 术后常出现肝功能不全、发热等毒副反应，一般约需2 周后恢复；根据药物代谢动力学及细胞增生规律，目前常用化疗3周为1个疗程；因此有必要在两次TACE 期间6 周内，行抗肿瘤治疗。希罗达（xeloda）是新一代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物,口服吸收后通过肝脏的羧酸酯酶转化成5’- 脱氧- 5 - 氟胞苷（5’- DFCR）,经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶转化为5’- 脱氧- 氟尿苷（5’- DFUR）,最后经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）转化为氟尿嘧啶（5 - Fu）发挥疗效,由于Xeloda及5 - Fu才有细胞毒作用; TP在肿瘤组织中的浓度远高于正常组织中,故肿瘤组织内药物浓度聚集明显高于正常组织中,使细胞毒作用具有靶向性,疗效提高,副作用减少【 10 】。由于其安全、方便、疗效较好，美国食品及药物管理局（FDA）推荐其为晚期或复发转移性结直肠癌和复发转移性乳腺癌一线用药【11】。希罗达对晚期结直肠癌,乳腺癌患者及紫杉醇或蒽环类耐药的乳腺癌治疗经国内外广泛验证,国外报告有效率为17%～25%,肿瘤控制率为55%～67%【 12～14】。王涛等【2】应用希罗达治疗复发转移性乳腺癌，总有效率为16％，临床获益率达27.5%，疾病控制率为75.4%。国内多中心研究【1】显示希罗达一线治疗晚期或复发转移性结直肠癌总有效率达到23.3%。奥沙利铂或伊立替康联合希罗达治疗结直肠癌正在进行Ⅲ期临床研究中。Patt等【15】应用单药希罗达口服化疗，每日用量2000mg／m2，连服14天，休息7天，在肝细胞癌、肝胆管细胞癌、胆囊癌患者中，总RR率分别为25%，6%，50% ，中位生存期分别达到10.1，8.1，9.9个月，毒副反应小，可耐受。笔者采用希罗达联合TACE 法治疗中晚期肝癌，总RR率为66.7％，AFP 下降率为70.0%，肿瘤缩小率为75.0%，中位生存期12.2 个月，较单用TA CE 有效率明显提高（ P＜0.05），中位生存期延长约5 个月。服用希罗达主要毒副反应为手足综合征、腹泻、Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制、丙氨酸转氨酶轻度增高，毒副反应较轻，一般可耐受，予护肝、粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗可好转。本组研究与国内外研究结果相似【15，16】。
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作者单位：528200 广东佛山，南方医科大学附属南海医院,佛山市南海区人民医院肿瘤科二区