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【关键词】 新一代抗真菌药 拉诺康唑
拉诺康唑是日本Tsumura株式会社开发，1994年上市的抗真菌剂，商品名Astat。拉诺康唑是咪唑类较新的产品，它在疗效、副作用表现上优于克霉唑、咪康唑。拉诺康唑在对豚鼠真菌感染模型的整体实验中，有效率高达85％。在临床代谢实验中，5g的拉诺康唑软膏在每日8点时涂布，连续7日，测得的药动学参数如下：Cmax：0.31～0.76ng/ml；Tmax：8h；经皮吸收率：10%；血浆蛋白结合率：99.7%。抗真菌药使用的最大问题是往往由于疾病治疗疗程长、使用不便，且用药有副作用或反应等，则病人不能坚持用药，顺从性差，导致日后疾病反复发作。拉诺康唑每日1次的给药方式能够提高病人的顺从性。
1 药效学试验
1.1 体外实验 拉诺康唑对皮肤丝状菌、Malassezia属真菌，酵母状真菌，黑色真菌，Aspergillus属真菌及Penicillum属真菌均有广谱抗真菌作用。对皮肤球菌的新鲜分离株的MIC值比其他对照药（硝酸咪康唑）更小。其抗真菌活性受接种量、培养液的酸度影响。
1.2 在体实验 对大鼠、豚鼠体部白癣、脚部白癣模型，1%的拉诺康唑比对照药效果更好。在接种1～3天前1次给药对体部白癣有预防效果。本品和其他抗真菌药一样，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，并影响其代谢过程。在电镜上观察，可发现真菌细胞形态发生变化，并有微小的结构变化，拉诺康唑比对照药有更低的有效浓度。对大鼠背部切开模型，有促进愈合效果，病理组织学检查可见创伤部位促进新生血管，肉芽组织生成和表皮再生［1］。
1.3 体内实验 文献资料显示，新型抗真菌化合物拉诺康唑进行了已感染隐球菌属新型细球菌（C.neoformans，简称Cn菌）和感染LP-BM5鼠白血病病毒（MuLV）（简称MAIDS）的C57BL/6鼠保护作用的研究。用Cn菌（菌株613D）感染鼠的气管，40天后再用LP-BM5 MuLV感染。鼠被真菌感染后，每天1次口服不同剂量的拉诺康唑或者氟康唑10mg/kg（阳性对照）直到实验结束。通过比较实验后被感染的鼠的肺部和脑部的Cn菌的数量，拉诺康唑和氟康唑有一个相似的抑制正常鼠的脑部和肺部Cn菌生长的作用；拉诺康唑抑制了MAIDS鼠的脑部和肺部Cn菌的生长，但用氟康唑治疗的MAIDS鼠的脑部病原体未被抑制；拉诺康唑减少了此类型多细胞因子混合物治疗的正常鼠脑部Cn菌的数量，但氟康唑没有［2］。拉诺康唑经豚鼠的皮肤念珠菌实验：通过豚鼠动物模型实验比较它与联苯苄唑的疗效，在感染5天后连续给药3天，感染后的第9天进行真菌培养研究，结果证明，在抗真菌方面拉诺康唑疗效明显优于联苯苄唑。拉诺康唑在豚鼠身上的足癣短期局部治疗实验结果表明：用1%拉诺康唑乳膏在豚鼠足癣实验中短期治疗的疗效与1%特比萘芬乳膏作比较。在感染后10天，连续给药3～7天，每天1次，培养基的研究在第5天的最后治疗进行。从感染的脚上切除的真菌来看，1%拉诺康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏一样非常有效［3］。
2 急性毒性
实验文献资料表明，拉诺康唑急性毒性在小鼠、大鼠、犬中进行，经口给药，LD50值在大鼠中最小，雄性为993mg/kg，雌性为652mg/kg。经皮下或经皮给药，犬的最低致死量为2000mg/kg，小鼠的LD值为5000mg/kg，大鼠的LD50为652mg/kg［2］ 。
3 长期毒性实验
拉诺康唑长期毒性实验在大鼠、犬中进行，大鼠、犬经皮下给药1mg/（kg·d）或经皮10mg/（kg·d），反复用药4周和6个月，未见有影响。主要毒性反应是总蛋白结合率、ALP酶升高，肝细胞肥大，肝细胞脂肪变性，上述变化均较轻微［2］。
4 临床试验
拉诺康唑乳膏第Ⅲ期临床试验，每日1次用1%拉诺康唑乳膏涂于患处，足白癣（趾间型及小水疱型）、体部及股部白癣、间擦症、指间糜烂症、白癫风，临床效果见表1。表1 临床试验结果副作用发生率0.7%［2］。
5 市场分析
真菌病可分为浅部和深部两大类，浅部真菌病可外用和内服抗真菌药物，深部真菌病则必须全身用药。抗真菌药物经过长期缓慢发展阶段后，到了20世纪60年代有了飞快的发展，上市药物显著增加，迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。这些药物的抗菌范围、作用机制各有特点。根据其化学结构和生物学来源的不同，大致可分为7种类型，即抗生素类、咪唑和三唑类、烯丙胺类、硫代氨基甲酸类、二甲基吗啉类、吡酮类和嘧啶类等。我国抗真菌药物经鉴定和投产的主要品种有灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素B、克念菌素、曲古霉素、十一烯酸锌、灭癣芬、托萘酯、氯丙炔碘、氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、环吡酮胺和联苯苄酯等。20世纪70年代初期发现咪康唑（miconazole）和克霉唑（clotrimazole）都有广谱的抗真菌作用，对深部和浅表真菌均呈现抗菌活性。由于这两个药物的化学结构均带有咪唑基，于是纷起研究它们的类似化合物，成为研究开发最集中的领域。因为这些药物对浅表和深部真菌均有很好的活性，而且兼具毒性低、可口服、耐受性良好等特点，被认为是抗真菌治疗药物发展史上的一个里程碑。先后上市的治疗药物有硫康唑（sulconazole）、酮康唑（ketoconazole）、氟康唑、伊曲康唑和拉诺康唑（lanoconazole）等。然而抗药性的产生是当今抗感染药物研究中表现十分严重的问题，特别是多重抗药性问题（MDR），这些药物既可以是结构相似的同类药物，也可以是结构不同、来源不一的不同类型的药物。对这一问题的研究与解决将是今后抗感染药物发展的重大课题。根据一份最新的研究预测，欧洲的皮肤科处方药市场将从1999年的19.8亿美元增长到2006年的23.8亿美元，年复合增长率为3.8%，其中抗菌药市场份额处于领先地位，占26.9%，并且抗真菌药部分的增长率最高。老药咪康唑和克霉唑现在仍然很畅销，克霉唑1997年的销售额为1.46亿美元，咪康唑的销售额为1.57亿美元。根据广州时普医药信息有限公司对全国药品市场的监测结果，2001年全国药品市场皮肤病外用药销售总额为43.19亿元，占药品销售总额的1.90%。其中医院销售17.82亿元，占该类药的41.26%，占全部医院用药的1.07%；零售市场销售25.37亿元，占该类药的58.74%，占零售市场药品销售总额的4.18%。目前，全国药品零售市场上可监测到的皮肤病外用药有近500个品种，其中化学药品种有近400种，占80%，中成药品种有100种左右，占20%。化学药的销售金额占零售市场总销售额的82%～84%，在皮肤病外用药中居主要地位。皮肤外用药主要以治疗感染性皮炎和过敏性皮炎的药品为主，特别是用于治疗真菌感染引起的皮肤病的药品尤其突出，占皮肤病外用药市场一半左右的份额。在国内治疗此类疾病的可选择药物不多。大家较为熟悉的真菌类药物有西安杨森的采乐、达克宁，辉瑞的斯皮仁诺、大扶康，施贵宝的米可定，上海三维的三维康，诺华的疗霉舒，山东齐鲁的丁克等。同时可以了解到，尽管抗感染药物的品种数2007年有所增加，但抗真菌药仍然只有12个品种，且抗真菌药物中2007年销售金额排名前6位的药物占该类的市场份额达到93％，占有绝对的地位。综上所述，拉诺康唑是咪唑类中较新的抗真菌药物，它在疗效、副作用表现上优于其他类抗真菌药物，将在竞争中处于优势，并在将来成为抗真菌药的畅销品种。
【参考文献】
1 Yoshimi Niwano,Akira Seo,Kazuo Kanai.Therapeutic efficacy of lanoconazole,a new Imidazole antimycotic agent,for experimental candidiasis in guinea pigs.Antimicrobial Agents And Chemotherapy,1994,9:2204-2206.
2 Katsunori Furukawa, Hidetaka Sasaki, Richard B.Lanoconazole,a new imidazole antimycotic compound, protects MAIDS mice against encephalitis caused by Cryptococcus neoformans. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2000，46，443-450.
3 Yoshimi Niwano,Tatsuo Tabuchi, Kazuo Kanai.Short-term topical therapy of experimenta tinea pedis in guinea pigs with lanoconazole,a new Imidazole antimycotic agent. Antimicrobial agents and chemotherapy,1995,10:2353-2355.
（编辑：石 岚）
作者单位：225321 江苏泰州，江苏省（泰州）新药研究院