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【关键词】 质子泵抑制剂 兰索拉唑
兰索拉唑(Lansoprazole ，Ⅰ)化学名为 (±)-2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司开发的质子泵抑制剂，1991年底由武田公司和法国Houde公司共同在法国获准上市，用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的短期治疗。本文就兰索 拉唑的合成、药效学、毒理学、药代动力学以及临床应用的一些资料综述如下。
1 合成
兰索拉唑的合成路线较多，按不同的起始原料大致归纳如下： (1)以2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶为关键中间体，与2-巯基苯并咪唑缩合，得到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲基硫基]-1H-苯并咪唑，再经间氯过氧苯甲酸氧化，即得[1，2]。 (2)以1-羟基-2-丁酮与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸丙酰甲酯，然后再经取代、与3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛环合、氧化得到[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚砜基]-硫代甲酸乙酯，最后与邻苯二胺环合制得[3]。 (3)以2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺在氯仿中环合后氧化制得1-(3H-2-亚硫酰基苯并咪唑)甲酰胺，继而在四氢呋喃中与2，3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶N-氧化物缩合，最后经还原制得[4，5]。 (4)以2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙酰胺经氧化得到[(1H-苯并咪唑-2-亚硫酰基)]-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙酸铵盐，然后经水解、脱羧制得[6]。 (5)2-氯-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶与2-(卤甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑直接缩合制得[7]。 (6)由2-(4-卤代-3-甲基吡啶-2-基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑与2，2，2-三氟乙醇直接反应制得[8]。
2 药效学研究[9，10]
本药转移到胃黏膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵(H++K+)-ATPase的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。
2.1 (H++K+)-ATPase活性抑制作用 兰索拉唑可抑制狗胃黏膜内微粒体的(H++K+)-ATPase活性(体外试验)。
2.2 壁细胞酸生成抑制作用 兰索拉唑对狗胃黏膜离体壁细胞由组胺、乙酰胆碱及胃泌素的刺激所产生的酸分泌，皆具有抑制作用(体外试验)。
2.3 胃酸分泌抑制作用
2.3.1 对胃泌素刺激引起的胃酸分泌 于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，可明显地抑制由胃泌素引起的酸分泌，且此作用能持续24h。
2.3.2 对胰岛素刺激引起的胃酸分泌 于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，可明显地抑制由胰岛素引起的酸分泌。
2.3.3 对夜间的胃酸分泌 于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，具有明显地抑制夜间胃酸分泌的作用。
2.3.4 对24h的酸分泌 于健康成人24h胃液采样试验，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7天，24h的胃酸分泌明显地受到抑制。
2.3.5 24h胃内pH值的监测 对健康成人以及十二指肠溃疡患者，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7天，24h的胃酸分泌皆明显受到抑制。
2.3.6 24h下部食道pH值的监测 于反流性食管炎患者，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7～9天，对胃食管反流现象，有明显抑制作用。
2.3.7 对大白鼠及胃pouch狗的胃酸分泌 本药对于大白鼠的基础酸分泌和因组胺、胃泌素、氨基甲酰基胆碱、2-脱氧-D-葡萄糖或水浸应激试验(water immersion stress)所引起的酸分泌均能明显且持续地抑制(在十二指肠内)。对胃pouch狗因各种刺激所引起的酸分泌，本药亦有明显且持续地抑制作用，在反复给药期间，均能显示稳定的酸分泌抑制作用(经口给药)。
2.4 慢性溃疡的治愈促进作用 于大白鼠的实验，兰索拉唑能明显地促进由醋酸引起的慢性胃及十二指肠溃疡的愈合(经口给药)。
2.5 溃疡形成的抑制作用 于大白鼠的实验，对因水浸应激试验、阿司匹林或乙醇引起的胃溃疡，及因mepirisol或半胱胺引起的十二指肠溃疡，和反流性食管炎皆有明显的抑制作用(经口或十二指肠内给药)。
3 非临床毒理研究
小鼠、大鼠口服兰索拉唑的LD50均>5000mg/kg。 大鼠26周和52周经口投与试验的安全剂量分别为2mg/(kg·d)和1.5mg/(kg·d)。 本品对大鼠亲代生殖力影响的安全剂量为150mg/(kg·d)，对大鼠胎儿发育影响的安全剂量也为150mg/(kg·d)。
4 药代动力学[11,12]
兰索拉唑的生物利用度具有个体差异性。于空腹或餐后对健康成人(6例)经口给予1次30mg的药量时，血中主要检测到药物原形，其代谢物亦可测得。空腹服药的Tmax为2.2±0.4h，Cmax为1038±323ng/ml，T1/2为1.44±0.94h，AUC为3890±2484ng/(h·ml)。餐后服药的Tmax为3.5±0.8h，Cmax为679±359ng/ml，T1/2为1.60±0.90h，AUC为3319±2651ng/(h·ml)。尿中未能检出兰索拉唑的原形，只检出其代谢物，至服用后24h为止，其尿中排泄率为13.1%～14.3%。此外，对健康成人(6例)，晨间空腹时经口给予兰索拉唑30mg，1天1次，连续7天，由血中浓度的变化及尿中排泄率来观察，体内无蓄积性。
5 临床应用[13～15]
5.1 适应证 胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡。
5.2 用法用量 十二指肠溃疡，通常成人每日1次，口服兰索拉唑15～30mg，连续服用4～6周;胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡，通常成人每日1次，口服兰索拉唑30mg，连续服用6～8周。但用做维持治疗、高龄者、有肝功能障碍、肾功能低下的患者，每日1次，口服兰索拉唑15mg。
5.3 不良反应 (1)过敏症：偶有皮疹、瘙痒等症状，如出现上述症状时请停止用药; (2)肝脏：偶有GOT、GPT、ALP、LDH、γ-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置; (3)血液：偶有贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多等症状，血小板减少之症状极少发生; (4)消化系统：偶有便秘、腹泻、口渴、腹胀等症状; (5)精神神经系统：偶有头痛、嗜睡等症状：失眠、头晕等症状极少发生; (6)其他：偶有发热、总胆固醇上升、尿酸上升等症状。
5.4 禁忌 对本制剂成分有过敏史者禁用。
5.5 注意事项 (1)在治疗过程中，应充分观察，按其症状使用治疗上所需最小剂量。 (2)下列患者慎重用药：曾发生药物过敏症的患者、肝功能障碍的患者。 (3)其他：对大白鼠经口给药52周的实验，50mg/(kg·d)组(约为临床用量的100倍)发现1例有良性精巢间细胞瘤。于大白鼠经口给药24个月的实验，15mg/(kg·d)及50mg/(kg·d)组中，精巢间细胞瘤发生率会增加，在50mg/(kg·d)组中发现1例雌性大白鼠有胃部类癌(carcinoid)出现。 因本药会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可给药。
5.6 孕妇及哺乳期妇女用药 (1)已确认兰索拉唑在大白鼠胎仔的血浆浓度比在母鼠中高，又在兔(经口给药)30mg/(kg·d)的实验中发现胎仔死亡率增加，故对孕妇或有可能怀孕的妇女，需事先判断治疗上的益处超过危险性时，方可用药。 (2)曾有报道指出，在动物实验(大白鼠)中本品会转移到乳汁中。所以本药品不适合用于正在哺乳期中的妇女。如不得已需服药时，应避免哺乳。
5.7 儿童用药 对儿童用药的安全性尚未确立(由于在小儿的临床经验极少)。
5.8 老年患者用药 一般而言，老年患者的胃酸分泌能力和其他生理机能均会降低，故应慎重使用，如从较低剂量开始。
5.9 药物相互作用 当本品与下列药物合并使用时应注意。 与胆茶碱合用：可能会引起血液中胆茶碱浓度降低。 本品被认为能够诱发肝中药物代谢酶的活性，从而导致胆茶碱的代谢增强。与苯妥英钠和安定合用：类似药物奥美拉唑的报告中显示与苯妥英钠或安定并用时,会延迟两者的代谢和排泄。
6 结束语
兰索拉唑是由日本武田公司开发的继奥美拉唑(omeprazole)之后上市的第二个质子泵抑制剂，与奥美拉唑相比，由于兰霉拉唑的吡啶环4-位引入了三氟乙氧基，使得其具有更好的疗效、较少的副作用和更强的稳定性。该药口服及注射后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好，因而被广泛应用。
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作者单位：225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司