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【摘要】 目的 探讨苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）合并West 综合征(West syndrome，WS)的发生率及临床特征，明确低苯丙氨酸饮食和抗痫药物联合治疗的重要性。方法 503例PKU患者中62例合并WS，男41例，女21例。PKU的诊断年龄为4个月～7岁。血苯丙氨酸浓度为20～38.5mg/dl。除８例患者在开始饮食治疗后出现痉挛外，多数患者的WS诊断在PKU诊断之前。全部病例均进行了智力和脑电图检查。部分患儿应用Staudt标准对磁共振成像（MRI）的脑髓鞘进行了评估。结果 PKU合并WS的患者占PKU患者的12.3%。3个月以下开始饮食治疗的婴儿无一例发生WS，然而在3～12个月开始饮食治疗的156例婴儿和1岁以上开始饮食治疗的283例患者分别有17例(10.9%)和45例(15.9%)发展为WS。在1岁前和1岁后开始饮食治疗的患者分别有58.8%和84.4%,存在中重度智力低下（P<0.05）。脑电图均显示高幅失律和弥散性背景异常。MRI影像显示髓鞘延迟，主要在脑叶和胼胝体；白质异常T2高信号主要表现在双侧侧脑室前后角和周围区域(100.0%)。在饮食治疗开始后，发作频率逐渐减少，甚至可消失；若无抗痫治疗，复发率较高(78%)。当丙戊酸钠和（或）氯硝基安定结合饮食治疗时，复发率明显下降(18.2%)。结论 苯丙酮尿症合并WS有较高的发生率。PKU的早期诊断，低苯丙氨酸饮食及抗痫药物对预防和治疗WS是有效的。
【关键词】 苯丙酮尿症；West 综合征；核磁共振
West 综合征 (West syndrome, WS) 是一种年龄依赖性难治性癫痫综合征。在西方国家，West 综合征的发病率为0.24%～0.42%［1］。根据病因明确与否，可分为隐源性和症状性。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）所致的WS，在症状性WS中占有一定的比例。在我国，苯丙酮尿症的发病率约为1/10710［2］，学者们推测有相当数量的PKU患者仍未能得到早期诊断与治疗。两种少见疾病PKU和WS同时发生在生命的特定时期，PKU的病因是比较明确的，由此为我们提供了一个以PKU的分子病因为基础，进一步探讨WS的发病机制和诊断治疗的新方法。
PKU合并WS患者较少，因此既往文献大多是个案报道或病例数较少［3］，本文报道了503例PKU患者中62例合并WS的发病率及临床特点。
1 对象与方法
1.1 对象 PKU患者503例，合并癫痫者107例，其中62例为WS。在62例PKU合并WS患者中，男41例，女21例，WS的发生年龄大多在4～18个月，PKU的诊断年龄范围在4个月～7岁。
1.2 方法 PKU合并WS的诊断条件：（1）根据临床表现、脑电图的改变和智力低下，确诊为WS；（2）血清苯丙氨酸（phenylalanine）浓度≥1200μmol/L，并经尿喋呤谱分析除外非经典型PKU，确诊为经典型PKU。
通过发育商数(developmental quotient score，DQ)和智力商数(intelligence quotient score, IQ)对患者进行智力评估。DQ用于≤4岁的幼儿。IQ用于≥5岁的儿童。采用Staudt不同年龄阶段MRI显示的正常脑髓鞘发育的标准［4］，通过对MR T1和T2WI对PKU患者脑的10个区域的髓鞘进行了评定。
2 结果
2．1 一般状况 WS的发病年龄为4个月～4岁，主要在4～18个月。3个月以下开始饮食治疗的婴儿无一例发生WS，然而在3～12个月开始饮食治疗的156例婴儿和1岁以上开始饮食治疗的283例患者分别有17例和45例发展为WS，见表1。51例患者（82.3%）WS的诊断早于PKU的诊断，平均时间差为2年5个月。3例(4.8%)PKU和WS同时诊断。在PKU诊断平均2个月后，其余8例患者诊断为WS。表1 PKU合并WS与开始饮食治疗的年龄（略）
2．2 WS的发作类型和智力 PKU合并WS的发作类型可分为4种，其中以屈曲型为主，占48%，伸展型占25%，混合型占21%，6%为不典型发作。全部病例均存在不同程度的智力低下。12例（19.4%）为轻度智力低下，22例(35.5%)为中度智力低下，其余28例（45.2%）为重度智力低下。在1岁前和1岁以后开始饮食治疗的患者分别有58.8%和84.4%存在中重度智力低下（P<0.05）。
2．3 脑电图改变 全部病例发作间期脑电图均显示异常，除1例首次脑电图未见异常，但在诊断为PKU合并WS 2个月后出现异常。76%的PKU合并WS的患者脑电图显示典型的高幅失律，其余则为不典型高幅失律。异常背景活动主要为弥散性不规则的慢波，大多位于额部和中央区。
2．4 MRI表现 36例PKU患者包括15例合并WS进行了脑MRI检查。MRI影像显示髓鞘延迟具有高发生率，部位主要在脑叶和胼胝体；脑室周围及双侧侧脑室前后角白质深部存在异常T2高信号（见表2)。PKU合并WS的患者的髓鞘延迟较不合并WS的PKU患者更为严重。两组的髓鞘延迟发生率差异具有显著性（100%vs 62%,P<0.05）。对5例PKU合并WS患者治疗后复查MRI，显示随血清苯丙氨酸水平的降低，白质病变有所好转。
2．5 治疗和预后 全部病例在确诊PKU后均进行了低苯丙氨酸饮食治疗。17例患者，仅经饮食治疗而无抗痫治疗，发作有自然缓解的趋势，但复发率较高(77.8%)。另有14例进行了饮食与抗痫（丙戊酸钠和/或氯硝基安定）的联合治疗，其中11例在开始治疗后9个月内，发作缓解，而复发率仅为18.2%（2例）。8例PKU患者在饮食治疗开始后首次出现WS发作。其余23例由于各种原因中途退出治疗。当血清苯丙氨酸浓度＜4mg/dl时，发作频率逐渐减少。除未能坚持治疗的23例外，大多数患者治疗后智力低下有不同程度的改善。
3 讨论
PKU是一种由于苯丙氨酸-4-羟化酶缺乏导致血苯丙氨酸及其旁路代谢产物浓度增高，进而损害脑细胞，影响神经系统功能的先天性遗传代谢病。WS是一种由于多种病因所致的年龄依赖性癫痫性脑病，遗传代谢性疾病PKU是其病因之一。PKU合并WS的机制虽不明了，但许多学者考虑它可能与下列因素有关［5］：（1）血高苯丙氨酸浓度直接影响维持正常脑功能的微环境及分子系统；（2）高苯丙氨酸血症干扰了其他代谢途径，改变脑功能。高苯丙氨酸血症可抑制谷氨酸脱氢酶而使γ-氨基丁酸（抑制性神经递质）的合成减少。有报道γ-氨基丁酸在WS患者的脑脊液中明显减少［6］。高苯丙氨酸血症也可抑制色氨酸羟化酶使5-羟色胺生成障碍；脑内多巴胺减少也可能与相应的酶受抑制有关。γ-异丁酸和谷氨酰胺的减少可能与神经系统功能改变有关。（3）高苯丙氨酸血症抑制脂肪酸去饱和酶而影响脑苷脂的代谢。（4）高苯丙氨酸血症诱导糖代谢紊乱。（5）高苯丙氨酸血症抑制氨基酸转运系统，脑组织对氨基酸的摄入减少，以及氨基酸的比例失衡等，影响蛋白质和相应的神经递质的合成。高苯丙氨酸血症通过多种途径最终导致脑功能障碍和惊厥发作。
本研究发现PKU合并WS在PKU患者中的发病率（12.3%）高于WS在一般人群中的发病率(0.24%～0.42%)［1］，在PKU患者中合并WS的发生率随开始饮食治疗的年龄的增大而增加。早期诊断PKU并通过早期的低苯丙氨酸饮食治疗控制高苯丙氨酸血症，可预防WS。由于婴儿期是髓鞘发育的关键时期［7］，高苯丙氨酸血症可能通过干扰髓鞘化的过程最终导致髓鞘延迟［8］。同时，婴儿期也是WS发病率的高峰时期，高浓度的苯丙氨酸可能以这种特殊的方式干扰中枢神经系统以致诱导WS的发生。PKU的新生儿筛查在我国的一部分地区尚未开展，大量潜在的PKU患者可能仍未能得到诊治。因此我们的研究表明：大多数PKU合并WS患者（82.3%）首诊PKU的年龄比其首诊WS的年龄平均延迟2年5个月。
脑电图的高幅失律和弥漫性异常背景活动被认为是由于苯丙氨酸及其代谢产物对中枢神经系统的毒性效应引起的慢性脑功能障碍的一个迹象。据报道PKU诊断年龄越大，高苯丙氨酸血症持续时间越久，脑电图的异常程度越明显［9］。
在62例PKU合并WS患者中，1例6个月大的患儿，首次发作时脑电图正常；2个月后，复查脑电图显示高幅失律，同时血苯丙氨酸浓度＞20mg/dl; 考虑与饮食控制不佳有关。另1例无临床发作但脑电图显示异常的患者，典型WS的临床发作在随后1个月内出现。
随血苯丙氨酸浓度的降低，13例患者的异常脑电图有所改善且发作明显消失。但是对于血苯丙氨酸浓度和临床发作无明显减少，复查脑电图未见改善。
15例PKU合并WS患者在饮食治疗前，MRI显示髓鞘延迟主要在脑白质。与PKU不合并WS的患者相比， PKU合并WS患者的髓鞘延迟更为明显(100%vs 62%,P<0.05)见表2、3。既往研究表明异常T2高信号在PKU合并WS的患者也比PKU不合并WS患者更为明显［10］。PKU合并WS患者的脱髓鞘病变考虑与高苯丙氨酸血症引起的复杂的病理过程如蛋白质合成减少、神经递质不足、脂代谢障碍、糖分解障碍等有关。一些学者认为髓鞘发育不良如胼胝体发育不良可能影响脑半球间传递时间，导致精神发育延迟，甚至引起癫痫［8］。此外，WS的发作还可通过影响髓鞘化的形成加重脑损伤。因此，PKU合并WS患者的脑白质病变被认为较仅有PKU的患者更为严重。近年来，多数学者认为MRI显示的白质病变与髓鞘发育不良和脱髓鞘病变有关［11］。然而，也有学者认为脑损伤的发生与血苯丙氨酸浓度无关，但脑损伤的发展和变化与血苯丙氨酸浓度显著相关［12］。表2 PKU合并WS的MRI表现（略） 注：性别：M为男；F为女。MR智力低下：L，轻度智力低下；M，中度智力低下；S，重度智力低下。CL，小脑；PO，脑桥；MES，中脑；ICPL,内囊后肢；ICAL,内囊前肢;OL,枕叶；FL,额叶;PL,顶叶;TL,颞叶;CC,胼胝体 表3 PKU患者的MRI 表现（略）
动物实验表明，高苯丙氨酸大鼠的胼胝体和皮层下白质的髓鞘发育不良；当停止喂食苯丙氨酸，大鼠血浆苯丙氨酸水平下降，髓鞘形成加速并恢复正常［13］。在我们的研究中，5例PKU合并WS的MRI影像表明随治疗后血苯丙氨酸浓度下降，脑白质病变有所改善。这也说明PKU合并WS的脑白质异常是可逆的。
PKU合并WS的患者，WS的惊厥发作仅通过饮食治疗，虽较易控制，但是复发率较高。如在饮食治疗基础上联合抗痫治疗，复发率明显减少。因此，对PKU合并WS的患者提倡饮食和抗痫的联合治疗。
苯丙酮尿症合并WS有较高的发生率，当患者表现为痉挛时，应特别注意除外PKU。研究表明在3个月前诊断和治疗的PKU患者，无一例发展为WS。因此PKU的早期诊断、低苯丙氨酸饮食与抗痫药物对预防和治疗PKU合并WS是有效的。
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作者单位： 100029 北京，卫生部中日友好医院儿科（△通讯作者）
(编辑：周 晔)