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注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童青少年期最常见的行为障碍，患病率约5％～10％［1］。目前，ADHD无客观可靠的辅助诊断(生化指标)，主要依靠临床诊断［2］。ADHD的病因与环境心理和遗传因素有关，有关家系及双生子、寄养子等的研究都提示ADHD具有遗传倾向,遗传度约为60％～90％［1］。随着分子遗传学的飞速发展,用分子遗传学的手段对ADHD进行分子遗传学的研究成为热点。国内外的研究均已证实，ADHD是一种多基因遗传病，遗传基础在决定易患性上起决定作用［3］。目前认为所涉及的遗传因素有：多巴胺转运体蛋白基因(dopamine transferase,DAT1)、多巴胺D4受体基因(DRD4)、多巴胺D5受体基因(DRD5)、5-羟色胺受体2A基因(5-hydroxy tryptamine type 2A-receptor,5-HT2A)、5-羟色胺转运体（5-HTT）、单胺氧化酶A基因(monoamine oxidase A，MAOA)、儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）、多巴胺β-羟化酶（DβH）基因、免疫系统基因中的C4B基因等。因此，ADHD遗传方式应为多基因遗传。本文就ADHD的遗传学研究现状做一综述。
1 关联分析等研究显示多巴胺系统的DAT1、DRD4、DRD5、DβH基因、MAOA基因及C4B基因可能是ADHD的易感基因
1.1 DβH DβH基因位于9号染色体长臂3区4带(9q34)，其第5内含子有一TaqI多态性，PCR产物中不能被TaqI酶切的片断称A1等位基因，能被TaqI酶切的片断称A2等位基因［4］。Roman等［5］研究了82个核心家系(先证者及其父母)采用基于单体型相对风险分析(HHRR)，发现A2等位基因由其父母优先传递给先证者。按先证者父母有无ADHD分为有家族史组和无家族史组，进一步分析发现有家族史组A2等位基因无优先传递的现象；而无家族史组则A2等位基因优先传递。以上提示该多态性A2等位基因与ADHD可能存在关联。
1.2 DAT1 DAT1基因定位于人类第5号染色体的5p15.3，该基因cDNA 3末端非翻译区有一段长度单位为40bp的VNTR重复序列。以其为核心序列可出现3～11倍，重复常见的是9倍(440bp，等位基因9)、10倍重复(480bp，10重复等位基因)。该多态性影响了DATl基因的表达。大多数研究如Cook等(1995)、Gill等(1997)、Waldman等(1998)、Daly等(1999)、Curran等(2001)［6］，相继证明ADHD与DATl基因的480bp等位基因多态性相关联，但也有研究报道不支持上述假设。例如，江三多等(1999)分别采用HHRR和基于基因型的单元型相对风险(GHRR)分析方法，在上海地区汉族人群中对ADHD与DATl基因微卫星多态性进行了遗传关联分析，他们认为上海地区汉族人群中DATl基因多态与ADHD无关，推测可能是不同人种DATl基因多态性分布上的差异所致［7］。
1.3 单胺氧化酶A基因一般分为MAOA和MAOB两种类型 MAOA基因定位于X染色体的Xp11.23～11.4区域。MAOA和MAOB的mRNA大小分别是4.5～5.4kb和2.8～3.1kb，各由15个外显子组成，编码蛋白质分别为572和520个氨基酸，同源性高达93.9%。江三多等对60例ADHD儿童核心家系进行了传递不平衡检验(TDT)和HHRR的分析，结果表明HHRR的χ2=4.90,RR=2.52,P<0.05;TDT的χ2=4.84,P<0.05，提示人类MAOA基因可能是ADHD的易感基因［8］。
1.4 多巴胺（DA）受体 研究最多的是多巴胺D4受体和多巴胺D5受体。DRD4基因定位于11P15.5区域。Manor等［9］研究了178个ADHD核心家系，用持续性操作测验(CPT)评定先证者的持续性注意缺陷、多动和冲动症状，结果发现携带短等位基因(2～5倍重复)的先证者执行CPT时出现的错误数比携带长等位基因(6～8倍重复)者显著增多。这提示长等位基因或7倍重复等位基因可能是“真正的”风险等位基因。Muglia等观察了66例正常对照DRD4基因七核苷酸重复排列，发现与正常人相比，具有七核苷酸重复排列的患者显著增高（χ2=5.65,P<0.01）［10］。DRD5基因定位于4P15.3～16.1区域。Kirley等［11］对118个核心家庭进行HHRR分析，结果显示此多态性148bp等位基因与ADHD相关联，148bp等位基因存在优先传递现象。而Barr CL等［12］研究发现136bp等位基因和146bp等位基因由先证者父母优先传给先证者，却未发现148bp等位基因传递存在优先传递现象，提示136bp等位基因和146bp等位基因可能与ADHD相关。DRD5基因主要存在于脑边缘区，有神经元特异性。Daly等(1999)、Barr(2000)等相继观察到DRD5基因多态性与ADHD可能存在关联［12］。
1.5 免疫基因 Warren研究发现注意缺陷多动障碍儿童中，C4B无效基因频率、C4B扩展的单体型B44-C30-DR4基因的频率均增高，说明两者间存在遗传关联。Odell频率、C4B扩展的单体型B44-C30-DR4基因的频率均增高，说明两者间存在遗传关联。Odell［13］研究了C4B附近的HLA-DRβ1基因，该基因也参与了调控免疫系统功能，另有研究者发现31例患儿中，约55%同时携带有C4B基因的无效等位基因和DRβ1基因，而正常人群中只有8%。这说明免疫基因可能与注意缺陷多动障碍儿童的易感性有关。
2 关联分析等研究显示COMT、5-HT2A及5-HTT基因可能是ADHD的风险基因
2.1 COMT 基因定位于22p11区域，在第4外显子158号密码上可发生碱基G与A的置换，从而导致COMT上第158个氨基酸残基出现氨基酸Val与Met的置换，从而影响COMT的活性、携带Val等位基因酶活性高，而携带Met等位基因酶活性低；基因型为Val/Val酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而Met/Met基因型的酶活性低。Eisenberg等［14］对48个ADHD核心家系进行HHRR分析，发现COMT和ADHD存在关联，特别是多动—冲动亚型(D5M-IV)与具有高活性的Val等位基因相关；提示CoMT基因可能是ADHD的风险基因。
2.2 5-HTT 基因定位于17q11.1～q12区域，5-HTT基因编码区上游转录调控区，有40bp插入/缺失多态性(5-HTT LPR)，其常见的等位基因有两个：短等位基因(S)、长等位基因(L)；这两种多态性均改变了5-HTT基因的转录活性和5-HTT功能。在5-HTT基因的3端末翻译区(3UTR)，有一单核苷酸多态性(SNP)发生了G/T的碱基替换。Kent等［15］对上述3个多态性与ADHD的关系进行研究，ETDT分析发现，由启动子区L等位基因、第二内含子的10重复等位基因和3UTR的T等位基因组成的单倍体由其父母优先传递给先证者，提示5-HTT基因可能是ADHD的风险基因。Zoroglu等［16］报道患者组启动子区多态性S/S基因型和第二内含子17bp重复多态性12/12基因型的频率与正常对照组相比明显减少，ADHD患者组L等位基因和12倍重复等位基因的纯合子和杂合子占优势，提示缺乏5-HTT LPR多态性S/S变异和第二内含子17bp重复多态性12/12变异。可能与增加ADHD的患病风险有关。上述研究提示5-HTT基因可能是ADHD的风险基因。
2.3 5-HT2A 5-HT2A受体主要分布于额叶皮层，而ADHD儿童的前额叶皮层也具有局部血流灌注改变及PET影像学变化，这提示5-HT2A基因可能与ADHD相关。5-HT2A受体基因定位于13q14～21区域。江三多研究小组应用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性方法(RFLP)，在74例ADHD儿童及其父母和81例正常成人中观察5-HT2A受体基因多态性的分布，发现ADHD与5-HT2A受体基因各等位基因及基因型之间差异无显著性，即ADHD与5-HT2A受体基因多态性之间无关联。但是Quist（等）［17］对143例加拿大ADHD儿童的研究则呈现阳性结果。可见，5-HT2A受体基因可能不是中国ADHD人群儿童的遗传风险基因。
总之，上述列举的是近年来ADHD候选基因研究阳性关联的报道，但是，最近的一些研究报道与上述阳性关联分析结果相悖。例如Payton等［18］(2001)详细探讨了150例ADHD儿童与DRD4、DRD5、DβH、COMT、MAOA等5个基因多态性的关系，5个遗传标志在ADHD中的分布均未出现显著差异，他们认为，这5个基因似乎与ADHD的发生关系不大，在尚未发现ADHD家系用以全基因组扫描(genome-wide scanning)［19］寻找ADHD易感基因之前，研究DRD4、DATl和DRD5等基因的多态性与ADHD是否关联，对发现和定位ADHD致病基因无疑具有重要意义。2001年，Mirnics等对精神分裂症(schizophrenia)进行了研究。结果发现精神分裂症患者的一种调控G蛋白信号转导的基因RGS4(regulator of G-protein signaling4)的表达明显降低，而RGS4基因位于lq21～22，这与某些精神分裂症的全基因组扫描研究结论一致。Mirnics等［20］对精神分裂症的研究对寻找ADHD基因不无启示。
【参考文献】
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作者单位： 300074 天津，天津安定医院
（编辑：杨 熠）