乳腺癌的内分泌治疗

　　乳腺癌是激素依赖性肿瘤，乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史。1886年Beatson首先报道卵巢切除术可使乳腺癌缩小;到20世纪中期，较多采用切除内分泌器官来治疗晚期乳腺癌。近年来，除在必要情况下仍施行卵巢切除外，代之以药物性内分泌治疗。其疗效较好，副作用小，显效慢但持续长久，而且可以预测疗效。对各期乳腺癌的疗效肯定，延长患者的生存期 ［1］ ，其作用越来越受到重视。

　　1 乳腺癌内分泌治疗机制

　　正常乳腺上皮含有多种激素受体，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和雄激素受体等。乳腺癌可分为含有ER、其生长发展受激素环境影响的激素依赖性肿瘤和不含ER、其生长发展不受激素环境影响的非激素依赖性肿瘤两类。内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌环境，使肿瘤细胞增殖于G 0 /G 1 期，从而达到临床缓解。与联合化疗相比，内分泌治疗有以下优点（1）只要患者选择得当，疗效并不比化疗差;（2）毒副反应较轻、较少;（3）患者生存质量较好。乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中最为成熟也最有成效 ［2］ 。

　　2 乳腺癌内分泌治疗的适应证

　　在内分泌治疗中，适时的最佳方案的选择为目前研究的热点。一般认为，ER阳性乳腺癌患者辅助治疗可考虑内分泌治疗。患者年龄>35岁、ER阳性或生存期相对较长（>2年）、骨和软组织转移及其它不适合化疗的转移乳腺癌病例，优先采用内分泌治疗。毫无疑问，绝经后患者对内分泌治疗的效果比绝经前好，因而月经情况是预示内分泌治疗的重要因素之一。但部分学者建议，如果肿瘤生长不快，并且对患者的生命未构成威胁，则对绝经前患者应至少试用一种内分泌治疗 ［3］ 。

　　3 乳腺癌内分泌

　　治疗的疗效预测乳腺癌内分泌治疗的疗效与以下因素有关（1）患者的月经状态;（2）乳腺癌细胞是否依赖激素，即雌激素、孕激素受体情况;（3）全身状况，包括年龄、一般状况、淋巴转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等;（4）其它生物标记物，如表皮生长因素受体（EGF-R）、c-erbB2、P53、Ki67、Bcl-2、SPF、ps-2等。乳腺癌内分泌治疗的疗效预测主要决定于ER和PR，约有2/3原发或转移乳腺癌含有ER，另1/3癌瘤中ER消失或不存在，其机制尚不清楚。1979年激素受体检测指导内分泌治疗已作为一种标准方法沿用至今。ER（+）的转移性乳腺癌内分泌治疗缓解率50%～70%，而ER（-）者低于10%，McGuire发明了ER的生化测定方法，并发现内分泌治疗的反应性与肿瘤ER含量相关，另外，2neu（C-erBb-2）也是一种重要的预测因子，大量研究表明Her-2nen过度表达与内分泌治疗和化疗耐药有关，患者预后不良 ［4］ 。

　　4 乳腺癌内分泌治疗的药物

　　内分泌治疗的目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长增殖。主要有去势治疗（卵巢切除术、肾上腺切除术和垂体切除术）和药物内分泌治疗方法。

　　4.1 卵巢切除 可以通过手术或放疗获得。卵巢切除后（外科去势或放疗去势），患者可产生一系列的并发症，如闭经、骨质疏松、血脂增高、心血管疾病的发病率增加。

　　4.2 内分泌药物 一般认为，ER阳性乳腺癌的辅助治疗可首选内分泌治疗。目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和甾类药物。

　　4.2.1 抗雌激素类药物 三苯氧胺（TAM）是目前最常用的抗雌激素类药物，它与雌二醇竞争受体形成的TAM受体复合物可以降低癌细胞活性，使肿瘤细胞停留于G 0 /G 1 期，减少S期细胞的比例。TAM在大约1/3的非选择性乳腺癌患者中可产生一定效果，在性激素受体阳性的患者中有较高的反应率，故TAM是原发性乳腺癌的ER（+）患者辅助治疗的首选药物。TAM能抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶，并通过细胞内生物代谢旁路，达到抗肿瘤的目的。此外，TAM作用于生长因子，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清TGF水平;前者不管受体情况如何，均能抑制所有肿瘤细胞的生长，后者具有促进乳腺癌细胞增殖分裂的作用。另外，TAM还能促进IL-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。三苯氧胺主要作用于（1）乳腺癌多发转移ER阳性患者可有50%～60%的疗效，ER阴性患者5%～10%的疗效;（2）乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER阳性绝经后患者，疗效优于化疗或者与化疗效果相当;（3）乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率;（4）乳腺癌高风险妇女，服用可以预防或减少乳腺癌的发生。临床用药一般为20～40mg/d增加剂量不增加疗效反而增加副作用。其治疗时间以5年为佳 ［5］ ，但也有建议使用5年以上者 ［6］ 。疗效决定于原发癌对激素的敏感性，而与剂量关系不大。腋窝淋巴结阴性乳腺癌，分析结果提示，服用TAM患者的预后好，是一个OS的独立预后因素 ［7］ 。TAM具有微弱的雌激素样作用，其副作用主要是影响子宫内膜，据Cohen等 ［8］ 报道主要有子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌等。长期服用TAM有它的益处:绝经后妇女骨密度下降速度减慢;降低总胆固醇及低密度脂蛋白，从而降低心血管疾病的风险 ［9］ 。抗雌激素类药物法奔通（Toremifen）是TAM的诱导剂，一般用量为40mg/d，使用于绝经后乳腺癌患者。有报道称它是唯一在TAM治疗失败后仍有效的药物。在三期临床试验中有效性已得到证实，有望成为继TAM后的二线治疗药物。

　　4.2.2 孕激素类 孕激素（甲孕酮，MPA，甲地孕酮，MA）主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH长期影响雌激素，并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用。在乳腺癌中孕激素用于:（1）复发转 移乳腺癌的解救治疗;（2）与化疗合用以提高疗效，减少化疗不良反应;（3）改善一般状况，治疗恶病质。孕激素疗效与激素受体的关系比其他内分泌药物弱。ER和PR均阳性者有效可达50%。但ER阴性者也有20%～30%的有效率。对骨转移患者，其疗效及止痛效果优于TAM。长期服用孕激素可出现阴道出血、水钠潴留、库欣综合征、过度肥胖以及血糖升高等不良反应。MA常用剂量为160mg每天口服1次，或80mg每天2次。MPA500～1000mg，每天1次或分2次口服。

　　4.2.3 芳香化酶抑制剂 芳香化酶是细胞色素P450酶的一种，广泛存在于卵巢、肌肉、肝脏和肿瘤组织中，是催化雄激素转化为雌激素的关键酶。绝经前妇女雌激主要有卵巢产生，而绝经后主要由肾上腺分泌的雄激素经芳香化而成。芳香化酶抑制剂已取代了晚期乳腺癌肾上腺切除术，成为晚期乳腺癌的一种有效措施。（1）非选择性芳香化酶抑制剂。这类药物非选择性地抑制肾上腺皮质功能，具有“药物性肾上腺切除术”作用。氨鲁米特（aminoglutethimidun，AG）又称氨基导眠能，为第一代芳香化酶抑制剂，在进展期乳腺癌中第一个被广泛应用。但由于AG非特异性阻断肾上腺功能，而导致较多的不良反应。如头晕、嗜睡、疲倦、恶心、食欲不振、皮疹，严重者出现剥脱性皮炎。AG临床用量为500～000mg/d加40mg氢化可的松。临床证每日500mg，加20mg氢化可的松不良反应明显减少，可作为常规用量。（2）选择性芳香化酶抑制剂。这类药物选择性强，不良反应少，而且不需服用氢化可的松。①兰特隆（tane）:是新一代芳香化酶抑制剂。该药不影响体内LH、FSH和TSH，般用量为250mg，肌肉注射半月1次 ［10］ 。②瑞宁得（Anastrozole）:为另一高选择性芳香化酶抑制剂。瑞宁得比MA的耐受性更好 11］ ，水肿、体重增加的发生率更低，很少有患者因不良反应而停用药。一般1mg每天1次，此剂量通过临床验证。③来曲唑（Letrozole）作为一种晚期乳腺癌治疗的国际多中心研究项目，目前正在进行之中。来曲唑每日0.5～5mg，能使绝经后复发转移乳腺癌患者血中雌二醇、雌酮水平降低75%～95%。此药已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

　　4.2.4 促性腺激素释放激素类物（LH-RH） 绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）控制，GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌，使性激素水平达到绝经后水平，有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明，乳腺癌细胞有GnRH受体，GnRH类似物可与之结合，直接抑制细胞生长，这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。常用LH-RH类此物有:（1）戈舍瑞林（Gosereˉlin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌注每4周1次。10周内闭经率100%。（3）抑那通nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:为睾丸素衍生物，但无明显雄性化作用，是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红，消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100～200mg/次，每天3次，用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根据《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》，内分泌治疗在0～IV期乳腺癌治疗中均有其重要地位。它是非浸润性乳腺癌的最重要的治疗手段之一，在非转移性乳腺癌辅助治疗中不低于化疗的价值，在转移性乳腺癌治疗中应有优先地位。总之，内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。

 　　参考文献

　　1 Locker GY.Hormonal therapy of breast cancer.CancerTreatment Reviews ，1998，24:221-240.

　　2 刘新春，程玉峰，李德爱，等.实用抗肿瘤药物治疗学，北京:人民卫生出版社，2002，780-785.

　　3 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册，第四版.北京:人民卫生出版社，2003，297.

　　4 Witters LM，Santala SM，Engle L，et al.Decreased response to paclitaxel versus docetaxel in HER-2nan transfected human breast cancer cells Am J Clin Oncol，2003，26（1）:50-54.

　　5 Helen JS，Robin JP，PatrickMF，et al.Scottish adjuvant tamoxifen trial:a randomized study updated to15years J Natl Cancer Inst，2001，93:462-465.

　　6 Marten Ferno，Olle Stal，Bo Baldetorp，et al.Results of two or five years of adjuvant tamoxifen correlated to steroid receptor and S phase levˉels.Breast Cancer research and Treatment，2000，59（1）:69-76.

　　7 Slamon DJ，Leyland-Jones B，Shak S，et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Engl J Med，2001，344（11）:783-792.

　　8 CohenI.Eurocancer2000，Paris:John Libbey Eurotext，2000，31.

　　9 Extra JM，Cognetti F，Chan S，et al.Randomised phase II trial（M77001）of trastuzumab（Herceptin）plus docetaxel versus docetaxel alone，as first line therapy in patients with Her-2positive metastatic breast cancer.Eur J Cancer，2003，Suppl1（5）:S202.

　　10 Venturino A，Comandini D，Granetto C，et al.Formestane is feasible and effective in elderly breast cancer patients with comorbidity and disability.BreastCancer Research and Treatment，2000，62（3）:217-222.

　　11 J NCI.FDA Panel recommends two new cancer deugs fot approval.J Natl Cancer Inst，2001，93（3）:175.

　　 作者单位:1255213山东淄博万杰医院2100006北京妇产医院

　　（收稿日期:2004-06-15）

　　（编辑日 强）