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宫内节育器（IUD）是目前我国育龄妇女的主要避孕措施，但对置器出血副反应的确切机制，现代医学尚未阐明。本文就置IUD后子宫异常出血与血管内皮细胞（VEC）所受剪切力的关系作一综述，为进一步深入研究置器出血副反应机制提供新思路。VEC为单层扁平上皮，覆盖于血管壁内表面，受到流动的血液对血管壁面摩擦而产生的剪切力的作用。IUD置入机体压迫局部子宫内膜血管，导致血管内流动的血液作用于管壁内表面VEC的剪切力变大，引起VEC功能改变 ［1］ ，从而引起局部子宫内膜血管舒缩、血管生成、纤溶活性发生改变，导致子宫异常出血，现综述如下。
1 子宫内膜血管收缩功能下降
1.1 VEC释放内皮素（ET）减少 ET是VEC合成分泌的强缩血管活性太多，ET-1的释放随剪切力作用的时间和强弱而变化，并由蛋白激酶C（PKC）和cGMP介导 ［2］ 。高剪切力下调ET-1mRNA的表达，减少ET-1的分泌 ［3］ 。尤昭玲等 ［4］ 通过实验首次证实置IUD后异常出血患者子宫内膜（包括螺旋动脉）ET-1水平明显下降。
1.2 VEC分泌前列腺环素（PGI 2 ）增加 PGI 2 具有强烈的扩张血管和抗血小板聚集作用。陈友琴等 ［3］ 实验表明，PGI 2 生成峰值随剪切力增加而明显增高。
1.3 VEC分泌一氧化氮（NO）增加 作为内皮依赖性舒张血管的介质—NO，也被证明与剪切力作用有很大相关性 ［5］ 。一氧化氮合酶（NOS）将L-精氨酸转化为L-瓜氨酸并释放出NO ［6］ 。陈友琴等 ［3］ 实验证明，剪切力作用下，VEC的NOS mRNA和蛋白质的表达显著增加，上调NO的合成。对置IUD后动物和人子宫内膜组织的系列研究表明，置IUD后子宫内膜PGI 2 的代谢产物6-酮-PGF la 含量增高，证明内膜PGI 2 含量增加［7］ ;子宫匀浆NO含量明显增高，NOS活力明显升高 ［8］ 。IUD置入机体，导致局部子宫内膜VEC所受剪切力变大，使VEC分泌ET-1减少，PGI 2 、NO增加，引起子宫内膜螺旋动脉异常舒张，局部血流增加，血浆渗出增多，致使月经增多;在行经早期，ET-1的减少及PGI 2 、NO的增加使海绵层螺旋动脉收缩功能下降，不能完全阻断血流，使子宫内膜功能层组织坏死较慢，剥离延迟，导致月经量增多和经期延长。
2 子宫内膜血管生成作用增强
VEC能分泌血管内皮生长因子（VEGF），VEGF是最重要的血管生成因子之一，参与子宫内膜周期性血管生成。周智等 ［9］ 实验证明，低氧时PKC活性升高，上调血管内皮细胞VEGF的mRNA和蛋白质的表达。剪切力通过下列途径使VEC处于低氧环境。
2.1 剪切力诱导白细胞粘附VEC 正常情况下，白细胞很难与VEC粘附，剪切力作用于VEC后使VEC表面不表达或低表达的粘附因子如:细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、E-选择素（E-selectin）、颗粒膜蛋白-140（GMP-140）等表达增加，有助于白细胞粘附VEC ［10］ 。
2.2 剪切力下调血栓调节蛋白（thrombomodulin， TM）的表达 TM是VEC合成的、存在于VEC膜上的一种凝血酶受体，极易与凝血酶结合，使该酶活化凝血因子V、VⅢ、XⅢ及血小板的能力下降 ［11］ ，有抗凝作用。VEC受到剪切力作用后，TMmRNA水平呈一过性增高后显著降低 ［3］ 。辛志敏等 ［12］ 研究结果证实FCu-IUD可刺激大鼠子宫内膜VEGF的生成，提示VEGF参与了Cu-IUD所引起的子宫异常出血的发生。IUD置入机体，导致局部子宫内膜VEC所受剪切力变大，诱导白细胞粘附VEC，堵塞局部内膜血管;下调局部内皮细胞TM的表达，局部抗凝作用不足，加重凝血，均可造成局部血液循环障碍，导致局部子宫内膜VEC处于低氧环境，PKC活性升高，上调局部子宫内膜血管内皮细胞VEGF的表达，局部子宫内膜血管生成作用增强，使海绵层螺旋动脉异常增生，功能层组织血供增加，引起行经早期子宫内膜功能层组织坏死较慢，剥离延迟，导致月经量增多和经期延长。
3 子宫内膜纤溶活性增加
VEC是合成和释放组织纤溶酶原激活物（t-PA）的主要部位。陈友琴等 ［3］ 实验证明剪切力作用下，t-PAmRNA表达水平增高。黄晋红 ［13］ 指出:置IUD后月经过多患者子宫内膜t-PA活性明显高于置IUD后月经正常组和对照组。
IUD置入机体，导致局部子宫内膜VEC所受剪切力变大，使VEC分泌t-PA增加。局部增加的t-PA可激活纤溶酶原形成纤溶酶，使局部纤溶亢进，纤溶酶裂解纤维蛋白使纤维蛋白降解产物（FDP）增加，血浆纤维蛋白减少，形成子宫内膜去纤维蛋白状态，从而影响正常内膜螺旋小动脉顶端和血管湖凝血和止血过程，导致出血量增多［14］ ;而增加的t-PA还可激活激肽系统，产生缓激肽，使血管扩张，通透性增加 ［13］ ，从而导致月经过多。
综上所述，IUD置入机体压迫局部子宫内膜血管，导致血管内流动的血液作用于管壁内表面的VEC的剪切力变大，引起VEC功能改变，从而引起局部子宫内膜血管舒缩、血管生成、纤溶活性发生改变，导致子宫异常出血。但IUD置入机体，导致局部子宫内膜VEC所受剪切力变大，尚需实验证明，其机制尚有待进一步深入研究。可以肯定，置IUD后子宫异常出血与置器后引起局部子宫内膜VEC所受剪切力改变密切相关，对2者关系研究的不断深入必将对置器出血副反应的病因学及临床治疗学产生深远的影响，从而更好地防治置IUD子宫异常出血，为人类健康造福。
参考文献
1 张晓娟，颜光涛.剪切力对血管内皮细胞功能的影响.中华老年心脑血管病杂志，2003，5（5）:351-353.
2 Kuchan MJ，Frangos JA.Shear stress vegulates endothelin-1release via protein kinase C and cGMP in cultured endothelial cells.Am J Physiol1993，264（1pt2）:H150-156.
3 陈友琴，陈槐卿.不同型式流体切应力对血管内皮细胞生理生化的影响.国外医学·生物医学工程分册，2000，23（4）:233-238.
4 尤昭玲，张烨，雷磊，等.环Ⅱ号胶囊对宫环出血患者血管舒缩因子的影响.中国中医药信息杂志，2004，11（4）:290-291.
5 王建红.流动剪切力对体外培养的内皮细胞形态及功能的影响.国外医学·生物医学工程分册，1994，17（2）:73-77.
6 姚泰.人体生理学.第3版.北京:人民卫生出版社，2001，1110.
7 尤昭玲，付灵梅.益气化瘀法对置Cu-IUD家兔子宫组织6-K-PGF la 和TXB 2 含量的影响.中国中医药科技，2000，7（5）:322-323.
8 尤昭玲，付灵梅，雷磊，等.宫环止血片对置铜宫内节育器家兔子 宫匀浆中一氧化氮及一氧化氮合酶的影响.湖南中医学院学报，2001，21（4）:12-14.
9 周智，杨曦明，谢印芝，等.Vascular Endothelial Growth Factor Gene Expression Regulated by Protein Kinase C Pathway in Endothelial Cells during Hypoxia.航天医学与医学工程，2002，15（5）:322-326.
10 陈友琴，陈槐卿，刘肖珩，等.流体切应力对内皮细胞粘附分子表达的影响.生物医学工程学杂志，2001，18（2）:169-172.
11 汤健，唐朝枢.内皮素.北京:北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1994，17-19.
12 辛志敏，谢青贞，曹路敏，等.铜宫内节育器和含吲哚美辛铜宫内节育器对大鼠子宫内膜血管内皮生长因子表达的影响.生殖医学杂志，2003，12（3）:150-155.
13 黄晋红.宫内节育器出血副反应机理的研究进展.医学信息，2000，13（3）:139-140.
14 尤昭玲，王若光.宫内节育器引起异常子宫出血中医治疗述评.湖南中医药导报，1998，4（3）:10-11.
（收稿日期:2004-09-05）
（编辑杨 勇）
ˇ 基金项目:国家自然科学基金资助项目（编号:30171134）
作者单位:610075四川省成都中医药大学