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【摘要】 目的 探讨卵巢癌患者接受保留生育功能的保守性手术后化疗对卵巢功能的影响。 方法 年轻卵巢癌Ⅰ期患者，观察行保守手术后化疗对其月经及血清性激素水平变化的影响。 结果 25例患者中22例出现月经异常（88%），其中20例发生停经（80%），2例为月经减少（8%）。发生停经的患者化疗结束后月经恢复，月经恢复时间在化疗结束后2个月左右。停经期间，血清黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）明显升高，雌二醇（E 2 ）明显降低;雄、孕激素无明显变化。 结论 年轻妇女患卵巢癌行保守性手术后化疗，可发生卵巢功能损害，卵巢功能损害表现为血清促性腺激素浓度升高，雌激素水平降低，停经或月经减少。化疗导致的停经是可逆的。
关键词 卵巢癌 化疗 性激素 月经
Effect of chemotherapy on ovary function in ovarian cancer patients undergoing conservative surgery
Cui Ying，Liu Yuhuan，Xu Mingjuan，et al.
Department of Obstetrics and Gynecology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai200433.
【Abstract】 Objective To determine the effect of chemotherapy on ovarian endocrine function and menstrua-tion.Methods Menstruation and serum luteinizing hormone（LH），follicle-stimulating hormone（FSH），and estradiol（E 2 ）levels were observed when the patients with ovarian cancer undergoing one side ovarectomy were followed by chemotherapy.Results Abnormal menstruation occurred in88%cases，including80%amenorrhea and8%oligomenstruate.Resumed around2months after chemotherapy.Serum LH，FSH levels rose and E 2 level declined dur-ing amenorrhea.No significant change was observed in progesterone or testosterone levels.Conclusion Ovary function impairment may occur in ovarian cancer patient treated by one side ovarectomy followed by chemotherapy.Serum LH，FSH，and E 2 levels change and abnormal menstruation are two common manifestations.However，chemotherapy related amenorrhea is reversible.
Key words ovarian cancer chemotherapy sex hormone menstruation
对于年轻妇女患早期卵巢癌，行保留生育功能极好的分期手术，手术后辅以化疗，常可获得较满意的治疗效果，但化疗对其卵巢功能有一影响，且该问题目前尚未受到充分重视。本文报告我院收治的25例卵巢癌患者，观察保留生育功能手术后化疗对其月经和卵巢内分泌的影响，并探讨其临床特点和处理方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1988年1月～2003年12月，我院妇科收治的25例卵巢癌患者，年龄14～32岁，平均（21.1±5.8）岁，年龄分布:14～18岁4例，19～25岁10例，26～30岁8例，31～32岁3例，其中21例未生育。25例患者患病前月经均规律，月经周期22～35天不等。25例患者临床分期为Ⅰa～Ⅰc期。手术方式:保守性手术（患侧附件切除，对侧卵巢外观正常行活检术并送冰冻切片为阴性）及好的分期手术（包括腹腔冲洗、多点腹膜活栓、盆腔淋巴结切除、腹主动脉旁淋巴结探查或活检）。术后病理证实:4例为上皮性癌，11例为恶性生殖细胞肿瘤，10例为性索间质肿瘤（4例颗粒细胞瘤，3例无性细胞瘤，3例内胚窦瘤）。
1.2 术后化疗情况 术后化疗3～6个疗程，平均（4.4±2.1）个疗程，化疗方案:CAC方案（卡铂、阿霉素、环磷酰胺）8例，CT方案（卡铂、紫杉醇）17例。
1.3 化疗剂量 （1）CAC方案:卡铂:每天100mg/m 2 ，静脉滴注，持续5天，阿霉素30～50mg静脉推注1天，环磷酰胺400mg静脉推注，持续2天。（2）CT方案:卡铂，每天100mg/m 2 ，静脉滴注，持续5天，紫杉醇210mg静脉滴注1天。
1.4 月经情况观察 从化疗前开始记录患者的月经情况，随访至化疗结束后6个月，连续50天以上不来月经判断为停经，记录停经日期及月经量的变化。
1.5 性激素水平测定 在患者停经期间及月经恢复后取静脉血测定血清黄体生成素（LH），促卵泡激素（FSH），雌二醇（E 2 ），黄体酮（P）和睾酮（T）的含量。停经期间取血时间为停经50～60天，月经恢复后取血时间为月经周期的第1～3天。
1.6 统计学方法 数值以均值±标准差（ˉx±s）表示，显著性检验采用方差分析，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 化疗后月经变化 25例患者行保守手术加化疗后，22例出现月经异常（88%），其中20例发生停经（80%），2例出现月经减少（8%），停经发生在首次化疗开始后11～228天，平均（64.4±72.9）天，停经持续时间为59～252天，平均（147.6±71.7）天，20例停经患者中4例（20%）在化疗结束前月经恢复，16例（80%）在化疗结束后月经恢复，化疗结束至月经恢复的时间为（64.5±61.1）天。
2.2 接受化疗时间与停经时间的关系 20例停经患者接受化疗的时间为15～362天，平均（127.3±73.7）天，停经时间为58～254天，平均（144.6±71.7）天，采用Pearson相关分析，患者接受化疗的时间与停经时间呈显著正相关，相关系数r=0.625，P=0.022。
2.3 化疗方案与停经的关系 接受CT方案化疗的17例患者均发生停经，5例发生停经的患者接受CAC方案，接受CT方案化疗的患者发生停经持续时间为（156.5±94.40）天，采用CAC方案的5例患者停经持续时间为（142.0±76.0）天，采用方差分析，接受不同化疗方案患者的停经时间差异无显著性。
2.4 性激素水平 20例停经患者中14例测定了血清性激素水平，促性腺激素LH为（61.6±28.7）mIU/ml，明显高于正常值;月经恢复后LH为（6.7±2.6）mIU/ml，与停经期相比两者差异有显著性，P=0.00086;FSH在停经期间也明显升高，达到（91.8±48.6）mIU/ml明显高于月经恢复后水平（8.6±3.4）mIU/ml，P=0.0018;停经期间血清E 2 为（58.6±42.5）pg/ml，明显低于月经恢复后的（158.2±118.6）pg/ml，P=0.036。停经期间及月经恢复后血清孕激素及睾酮水平均在正常范围内。
3 讨论
3.1 保留生育功能手术的适应证 卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一类肿瘤，其愈后常与疾病诊断时的期别有关。目前大多数学者认为对于年轻要求保留生育功能的Ⅰa～Ⅰc期卵巢癌患者可以行单侧附件切除以保留其生育功能，有研究表明，对于Ⅰa～Ⅰc期的患者行保守治疗与根治治疗后的复发率两组相似 ［1，2］，但保留生育功能的手术仅适合于符合下列条件者:渴望生育的年轻女性;单侧肿瘤（Ⅰa～Ⅰc期，高分化）;进行了好的分期手术（包括腹腔冲洗、多点腹膜活检、刮宫、完整的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除）;术后能很好地随诊;完成生育后为了防止复发应该切除剩余卵巢 ［3］ 。本组25例患者年龄在14～32岁，其中21例未生育，对于保留生育功能的手术的适应证和利弊关系术前均向患者及家属详细交待，以取得理解和日后治疗的配合。
3.2 化疗所致的停经 本研究观察化疗对卵巢功能影响的指标包括月经、血清促性腺激素和雌激素变化，月经异常的观察直观、简便，故易于通过其变化来判断卵巢功能的变化。化疗所致月经异常包括停经和月经减少。化疗后月经紊乱的总发生率为88%，较常见的表现为停经，少数患者表现为月经减少。本研究观察的化疗方案主要以卡铂和紫杉醇为主，可以引起明显的月经异常和激素水平异常，采用CAC方案的例数较少，但与CT方案比较，差异无显著性。据国外报道，环磷酰胺是最常见的导致停经的化疗药物，马利兰、马法兰、苯丙氨酸氮芥等药物单用均可导致停经 ［4］ ，化疗后导致停经的发生与化疗药物的剂量有明显的相关性。
从本研究可以看出，化疗所致的停经为可逆性，我们所观察到的停经患者，化疗结束一段时间后均恢复规律的月经。文献报道90%以上的患者在化疗结束后月经恢复，化疗结束至月经恢复的时间为4.5～24个月，化疗后停经的 发生与年龄有密切关系，治疗开始时>36岁的患者化疗后停经的比例明显高于<36岁的患者，可达到90%～100%，且发生永久性停经的比例明显增高 ［5］ 。本研究对象均为年轻患者，年龄均在32岁以内，其中25岁以内占56%，故化疗后停经仅占80%，化疗结束后月经恢复，可见化疗对年轻患者的停经是可逆的。
3.3 化疗所致的性激素变化 化疗导致卵巢功能损害的机制还不完全清楚，近期一些研究发现化疗后卵母细胞发生凋亡，而这种凋亡可能是由神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸介导的 ［6］ 。卵巢功能的损害主要表现为血清LH、FSH的升高和雌激素水平的降低，说明化疗导致停经的机制为药物对卵巢功能的抑制。本研究结果表明激素水平的异常发生与停经有明显的对应关系。LH和FSH可高达98.3mIU/ml和154.8mIU/ml。国外有学者发现，化疗后发生停经的患者，FSH可达（108±29）mIU/ml，LH达（72±19）mIU/ml，E 2 低至（19±8）pg/ml，而孕激素和催乳素通常没有明显变化 ［7］ ，这与本研究观察结果相似，化疗结束后月经恢复者，激素水平恢复正常。
3.4 化疗所致卵巢功能损害的处理 因为不同药物对卵巢功能的损害程度不同，所以对保留生育功能的患者，可选择对卵巢功能影响小的药物，尽量避免或减少使用环磷酰胺等药物，对于化疗后发生卵巢功能损害的处理，目前尚无统一认识，由于化疗导致的停经通常为可逆的，所以有人认为可以不予特殊处理。
有研究表明，使用口服避孕药物GnRH-a，可以抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴，减少对生殖上皮的损害。GnRH-a能够干扰卵泡生成，阻止卵泡进入化疗作用敏感时期，从而保护处于静止期卵泡防止受损害。Blumenfeld ［8］ 通过研究得出GnRH-a对联合化疗后的卵巢具有保护作用，可减少卵巢早衰的发生，但目前仍处于基础研究阶段。
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8 Blumenfeld Z.Preservation of fertily and ovarian function and minimal-ization of chemotherapy associated gonadotoxity and premature ovarian failure:the role of inhibin-A and-B as marks.Mol Cell Endorinol，2002，187:93-105.
（编辑小 南）
作者单位:200433上海第二军医大学长海医院妇产科