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【摘要】 雌激素从多个方面调节和促进免疫功能。雌激素主要通过与ERα和ERβ两个受体亚型结合而产生不同的生理效应，并对免疫系统进行多方面、多步骤的调节和促进免疫功能。ERα是低浓度水平的雌激素调节胸腺和脾生长的重要受体，对高浓度水平雌鼠的雌激素调节则需要ERα和ERβ共同参与对胸腺的生长调节作用。雌激素对骨髓B淋巴细胞的抑制作用是通过骨髓间质细胞上的ERα、ERβ而产生的；ERα、ERβ在老年鼠的免疫系统中仍起重要作用，但主要为ERα。
【关键词】 雌激素；雌激素受体亚型；免疫功能
雌激素对免疫系统功能的调节和促进免疫功能的发展是从多个步骤、多个方面发挥作用的。但有关雌激素的这些功能具体相关的细胞和分子机制大部分内容的研究仍然不清楚。在妊娠期间，雌激素对胸腺增生和萎缩的作用非常明确［1］。与男性相比，女性具有更高的免疫反应和相对高比例的自身免疫性疾病发生，雌激素已被公认为参与了机体的免疫反应［2］。实验研究发现，雌激素既可减轻T淋巴细胞介导的迟发性高敏反应，抑制自然杀伤细胞(NK)介导的细胞毒性和粒细胞的炎症反应，也能促进免疫球蛋白和其他抗体的产生［3］。
雌激素与不同的雌激素受体亚型(ERα、ERβ)结合具有不同的生理效应。以往认为雌激素仅通过一种受体发挥其生理功能，因而对其在不同组织产生不同的生理功能难以理解。随着1996年Kuiper从鼠前列腺克隆出ERβ［4］，ERβ的mRNA和蛋白表达在不同种属的不同组织中已被检测出［5］。随后进一步研究发现许多组织的细胞内都表达有ERβ，并与免疫系统有关。例如，人类妊娠中期的胎儿胸腺、脾脏组织和人类的淋巴组织中淋巴细胞都有ERβ的表达。由于雌激素受体ERα和ERβ两种不同形式的存在，更利于理解和解释雌激素的不同生理功能。在实验研究中发现ERα和ERβ还能形成异源和同源二聚体［6］，如：异源二聚体ERα/ERβ和同源二聚体ERα/ERα、ERβ/ERβ，而赋予其更多的功能和结构的变化。近几年来，雌激素受体基因敲除鼠一直是学者们研究、观察ERα和ERβ功能的最有价值的实验动物模型，有ERα基因敲除鼠(ERKO)［7］和ERβ基因敲除鼠(BERKO)［8］,以及ERαERβ双基因敲除鼠(DERKO)。免疫学家借助这些基因敲除鼠对ERα和ERβ在免疫系统中的重要组织进行了一系列相关的研究，并对孕鼠和老龄鼠这两个具有特异免疫功能的群体进行了相关研究。下面主要从雌激素及其受体亚型对T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用两方面来简述雌激素对免疫系统的影响。
1 雌激素及雌激素受体亚型对T淋巴细胞的作用
雌激素可以影响胎儿的生长，并能调节成年小鼠的胸腺大小。这表现在阉割的雌性和雄性小鼠，可导致它们胸腺的增生和胸腺细胞的增多［9］。暴露于妊娠期的内源性雌激素，或是对阉割了的小鼠施予外源性雌激素治疗都将引起增大的胸腺组织的萎缩，并伴随着显著的T淋巴细胞上CD4+和CD8+的增多［10］。Staples JE［11］研究发现雄性ERKO鼠的胸腺较野生型(WT)小鼠的胸腺要相对小些。而当它们接受雌二醇（E2）刺激后，表现出较小的胸腺萎缩和缺乏显著的T淋巴细胞表型相应的改变。Staples JE等认为ERα是对胸腺生长起决定作用的受体，同时E2可引起胸腺组织及其细胞表型的改变。
为了进一步研究ERα和ERβ在雄性小鼠中对免疫系统的影响，即研究ERα和ERβ对低浓度水平雌激素的影响，Erlandsson MC等［12］对出生4个月的ERKO、BERKO、DERKO和WT雄性小鼠进行研究，给予这些小鼠注射E2 0.1mg/kg,每周5次，连续2周后取其胸腺、脾，发现ERα-（ERKO和DERKO）小鼠较ERα+（BERKO和WT）鼠表现明显的胸腺和脾的重量减轻，胸腺细胞成分也减少，而脾的细胞成分却无显著性减少。这一结果表明正是ERα，而非ERβ在雄性小鼠胸腺、脾的生长发育中起作用。同时进一步研究BERKO和WT雌性小鼠，给予上述同样的治疗2周后，测量取下的胸腺的皮质部面积及胸腺细胞成分，发现两类鼠都表现同样的胸腺萎缩，重量减轻，细胞成分减少；WT鼠表现为皮质区域的面积明显减少和单独的CD4+、CD8+阳性细胞增多，CD4+、CD8+双阳的细胞减少。而BERKO鼠的细胞成分改变则不明显。这一结果表明ERβ是导致雌鼠E2作用于胸腺总体形态结构和胸腺T淋巴细胞亚型改变中起作用的重要受体，而对胸腺重量和细胞成分的减少无调节作用。这些改变的机制可能与雄性ERKO鼠下调GH/IGF-1的活性有关；而对BERKO雄性小鼠则是与通过抑制ERβ对E2的敏感性下调IGF-1的作用有关［13］。以上实验最终表明：ERα是低浓度水平的雌激素调节胸腺和脾的生长重要的受体，而对于高浓度水平雌鼠的雌激素调节则需要ERα和ERβ共同参与以完成对胸腺的生长调节作用。
在人和鼠的胸腺都有ERα和ERβ表达，并有其mRNA和蛋白质水平的检测。ERα在胸腺的间质细胞和骨髓细胞表达，ERβ在骨髓的组织细胞中表达［14］。
育龄妇女自身免疫疾病的发生率较高，以系统性红斑狼疮为例，青年妇女与男子发病比例为15∶1，而在绝经后女子与男子之比，发病率降为2∶1。实验研究证实在CD8+细胞上存在着雌激素受体［15］，推测雌激素可能通过与CD8+细胞上的受体结合而减弱抑制性淋巴细胞（Ts）的抑制活性，影响机体的免疫功能。在小鼠系统性红斑狼疮(SLE)模型中，Roubinian［16］发现雌激素可加速产生抗核抗体并促其早死，这可能是由于雌激素抑制了Ts，使之不正常的免疫调节功能更加紊乱所致。
2 雌激素及雌激素受体亚型对B淋巴细胞的影响
骨髓中B淋巴细胞的增殖受其生长的内在过程紧密调节，而这内在调节过程与相应前体细胞对外源刺激的反应有关。雌激素通过骨髓微环境中的细胞而表现对B淋巴细胞增生的负性调节作用。微环境中的细胞起调节B淋巴细胞前体的增殖和增生作用，并提供重要和及时的分子信号传递。一系列的研究发现性激素具有调节淋巴细胞增生的生理功能。当雌激素合成水平增加或正常妊娠时，将引起骨髓淋巴细胞趋于减少。骨髓间质细胞表达ERα、ERβ和雄激素受体，受雌激素和雄激素的调节。研究表明雌激素水平的波动可能抑制了骨髓干细胞的生成。研究还发现直接对B淋巴细胞的前体细胞进行雌激素刺激对其增殖、分化、成熟都没有影响，而只有将骨髓中的间质细胞也加入共同培养才能发挥雌激素的调节作用［17］。
刘村兰等［18］采用大鼠去卵巢或再补充雌二醇（E2）的方法发现去卵巢大鼠的脾脏肥大，脾脏重量及细胞数明显增加，脾细胞的应答功能明显增强，表现为对刀豆素（ConA）的增殖反应增强，诱生IL-2水平增高；去卵巢大鼠再补充E2后，上述变化向相反的方向逆转。国内时青云［19］在研究妊娠期肝内胆汁淤积症时发现：ICP患者中CD8+水平明显下降，CD4+/CD8+比值增高，而患者体内IgG水平下降，这与雌激素对B淋巴细胞进行负调节有关。
同时，在妊娠期间胎盘分泌的大量雌激素、孕激素、HCG，雌二醇（E2）可刺激外周血单核细胞产生IL-10，诱导B淋巴细胞产生IgG［20］,雌激素可以调整生殖系统内分泌轴下丘脑-垂体-肾上腺，对Th1、Th2型细胞因子起放大作用；HCG延长黄体寿命，维持妊娠黄体，使雌、孕激素分泌增加，加之HCG抑制淋巴细胞的免疫性，在妊娠期形成激素屏障保护滋养层不受母体的免疫攻击。
3 雌激素受体α、β对老年雌鼠免疫系统的影响
U Islander等［21］运用ERKO、BERKO、DERKO和WT小鼠，观察了骨髓、脾和胸腺免疫细胞类型和免疫球蛋白的含量，发现E2刺激年轻去势卵巢小鼠的骨髓可引起B淋巴细胞的免疫负调节，该负调节是通过ERα和ERβ共同起作用的。而老年鼠随着年龄增加，骨髓中IgM相应增加，研究表明ERα起相关作用，并调节雌激素对脾的重量和胸腺中细胞类型的改变。同时在培养的脾细胞中，老年鼠也表现出细胞因子IL-10的增加。这与Dudley等［22］研究发现人类妊娠期间出现的CD4+T淋巴细胞分泌的细胞因子的转换以及B淋巴细胞支持的Th2的现象相符，表现为敲除ERα的小鼠在脾细胞的培养中由ConA刺激后分泌的IL-10减少。通过对不同年龄的老年鼠各种敲除ERα、ERβ模型的研究证明了在老年鼠的免疫系统中ERα、ERβ仍起重要作用。这些发现是否与人类老年妇女的ERα、ERβ状况有相关联系尚不清楚。老年鼠模型与人类老年妇女明显不同之处是老年鼠血浆中E2水平仍较高，而人类老年妇女E2水平则减低。进一步研究绝经后雌激素替代治疗和非雌激素替代治疗妇女的雌激素受体表达情况将有助于研究年龄、ERα和ERβ与免疫系统的相互关系［21］。
从以上研究可以看出，雌激素对免疫系统的影响是受其浓度影响的。低浓度时可轻度刺激淋巴细胞的反应，并主要是通过ERα起作用；高浓度雌激素则抑制淋巴细胞的活性，并主要通过ERα和ERβ共同作用。雌激素调节淋巴组织和淋巴细胞的具体细胞和分子机制，目前尚未完全清楚，有待继续研究。
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(编辑：田 雨)
作者单位： 610031 四川成都，成都市妇幼保健院
610041 四川成都，四川大学华西第二医院