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【摘要】 目的 探讨米非司酮及米索前列醇最佳剂量与流产孕龄的关系，提高药物流产效果。方法 将2812例妊娠31～98天要求行药物流产的正常孕妇随机分为5组：即观察A、B、C、D组和对照组。观察A组：353例，妊娠≤39天，米非司酮第一日服150mg，米索前列醇第3日晨服600μg，第4天400μg；观察B组：522例，妊娠40～49天；观察C组：519例，妊娠50～56天；观察D组：456例，妊娠57～98天；米非司酮第一日同A组，第2日分别加服50mg、100mg、150mg；米索前列醇观察B、C组同观察A组，观察D组仅第3日600μg。对照组：962例，米非司酮8∶00am服50mg、8∶00pm服25mg，连服2天，总量150mg；米索前列醇同观察D组。结果 （1）观察A、B、C、D组和对照组完全流产率分别为100%、99.04%、97.30%、34.65%、81.39%，观察A、B、C组高于观察D组和对照组，差异有非常显著性（P<0.01)；流产有效率分别为100%、100%、99.42%、98.25%、97.40%，差异无显著性（P>0.05)。（2）胚胎或胎儿排出时间分别为（2.69±1.19）h、(2.86±1.21）h、(3.03±1.24）h、(5.49±1.36）h、（5.37±1.38）h，观察A、B、C组短于观察D组和对照组，差异有非常显著性（P<0.01)。（3）阴道流血持续时间分别为（9.3±2.8）天、（9.5±2.7）天、（7.8±3.2）天、（7.9±2.9）天、（13.9±5.4）天，观察组均短于对照组，差异有非常显著性（P<0.01)。（4）5组研究对象不良反应及月经复潮时间、复潮经量比较差异无显著性（P>0.05)。结论 妊娠≤98天者米非司酮随孕龄的增长剂量逐渐增加。配伍米索前列醇最佳剂量：（1）妊娠≤56天(胎盘形成前）保持1000μg不变，便可提高完全流产率、缩短胚胎排出时间及阴道流血持续时间；（2）妊娠57～98天（胎盘形成后）600μg辅以钳刮清宫术可提高流产效果。
【关键词】 米非司酮；米索前列醇；用药剂量；妊娠14周以内；药物流产
米非司酮配伍米索前列醇终止早孕在国内已广泛应用于临床，但常规方法其不完全流产率较高［1］，为此王玢等［1］通过对不同剂量米非司酮配伍米索前列醇及韩春艳等［2］对米非司酮配伍不同剂量米索前列醇的研究，以提高妊娠≤49天药物流产完全流产率的方法，取得了一定的效果。笔者研究停经31～98天的正常孕妇，根据不同孕周调整不同的米非司酮剂量和不同的米索前列醇剂量，取得了满意的效果。现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 1995年1月1日～2004年10月31日在新平县人民医院和2004年11月15日～2005年6月30日在玉溪市中医医院妇产科门诊或住院实施药物流产的正常孕妇2812例，其中观察A组：353例，停经≤39天；观察B组：522例，停经40～49天；观察C组：519例，停经50～56天；观察D组：456例，停经57～98天；对照组：962例，停经≤49天。5组研究对象年龄、孕次、产次、体重指数（BMI=kg/m2)等比较差异均无显著性（P>0.05)，具有可比性。见表1。
表1 5组研究对象一般情况比较 （略）
1.2 纳入标准 （1）年龄17～45岁。（2）停经31～98天，经妇科检查、尿HCG及B超检查确诊为正常宫内妊娠。（3）无使用米非司酮及米索前列醇的禁忌证，无严重心、肝、肾疾病或出血性疾病史。（4）无烟酒、长期药品及放射性物质接触史，妊娠前3个月月经规律，停经后无服用激素史。（5）自愿要求药物流产，并同意配合科研课题设计服药及按时接受随访。
1.3 用药方法 （1）对照组：米非司酮8am服50mg、8pm服25mg，连服2天，总量150mg；第3日8am服米索前列醇600μg。（2）观察A组：米非司酮第一日晨空腹服150mg，2h后进食早餐，米索前列醇第3日晨服600μg，第4日400μg。（3）观察B组：米非司酮第一日同A组，第二日同法加服50mg；米索前列醇同A组。（4）观察C组：米非司酮第一日同A组，第二日同法加服100mg，米索前列醇同A组。（5）观察D组：米非司酮第一日同A组，第二日同法加服150mg，米索前列醇同对照组。即米非司酮剂量随孕龄≤39天、40～49天、50～56天、57～98天的增加而增加，总量分别为150mg、200mg、250mg、300mg，米索前列醇在胎盘形成前（≤56天），随孕龄的增加保持1000μg不变或胎盘形成后（57～98天）减少至600μg，适时辅以钳刮清宫术。
1.4 药物来源 米非司酮片（含珠停，Mifepristone Tablet)，每片25mg（浙江仙居制药股份有限公司生产）。米索前列醇（Misoprostol Tablet)每片200μg（上海华联制药有限公司生产）。
1.5 观察内容 观察流产结果、胚胎或胎儿排出时间（指自服米索前列醇开始到胚胎或胎儿排出所需时间）、阴道流血持续时间、不良反应情况、月经复潮时间及复潮经量等。
1.6 流产类型 （1）完全流产：服米索前列醇后6h内，肉眼观察到完整胚胎排出体外，B超证实宫腔内无残余组织，阴道流血自然停止，未经手术干预自然转经者。（2）不完全流产：服药后胚胎排出时出血过多或其后出血时间超过15天，B超检查证实宫腔内有残余组织，而施行钳刮清宫术，刮出物检查见蜕膜或绒毛组织。（3）失败：用药8天后无出血或虽有出血，但未见孕囊排出，B超检查宫腔内仍有孕囊，子宫维持原状或继续增大，需改用负压、钳刮或经腹羊膜腔内注射利凡诺终止妊娠。
1.7 统计学方法 采用t检验和χ2检验。
2 结果
2.1 流产结果与孕龄的关系 观察A、B、C组完全流产率高于观察D组及对照组，差异有非常显著性（P<0.01)。观察A、B、C组随孕龄的增加完全流产率逐渐下降，差异无显著性（P>0.05)。5组流产有效率（完全流产+不全流产）比较差异无显著性（P>0.05)。即完全流产率随孕龄的增加而降低，但流产有效率与孕龄无明显的相关性。见表2。
表2 5组研究对象流产率比较 例（略）
2.2 胚胎或胎儿排出时间与孕龄的关系 胚胎排出时间观察A组（2.69±1.19）h，B组（2.86±1.21）h,C组(3.03±1.24）h，均短于对照组（5.37±1.38）h，差异有非常显著性（P<0.01)；观察A、B、C组（妊娠≤56天）胚胎排出时间随着孕龄的增长而稍延长，差异无显著性（P>0.05)。观察D组胎儿排出时间（5.49±1.36）h稍长于对照组胚胎排出时间，差异无显著性（P>0.05)。
2.3 阴道流血持续时间与孕龄的关系 阴道流血持续时间观察A组（9.3±2.8）天、B组（9.5±2.7）天、C组（7.8±3.2）天、D组（7.9±2.9）天、对照组（13.9±5.4）天。观察组短于对照组，差异有非常显著性（P<0.01)。观察A组和B组、观察C组和D组阴道流血持续时间相近，差异无显著性（P>0.05)。观察A、B组阴道流血持续时间长于观察C、D组，差异有显著性（P<0.05)，考虑与观察C、D组辅助钳刮清宫术有关。
2.4 用药剂量与不良反应关系 5组研究对象不良反应情况比较差异无显著性（P>0.05)。见表3。
表3 5组研究对象不良反应情况比较 例（略）
2.5 月经复潮时间及经量与孕龄的关系 5组研究对象月经复潮时间及复潮经量（与既往月经相比分为少于、等于、多于）比较差异无显著性（P>0.05)，可见月经复潮时间及经量与孕龄无明显的相关性。见表4。
表4 5组研究对象月经复潮时间及复潮经量比较 （略）
3 讨论
3.1 米非司酮配伍米索前列醇终止妊娠的作用机制 米非司酮是一种合成类固醇，其结构类似炔诺酮，具有抗孕酮、糖皮质醇和轻度抗雄激素特性。米非司酮与子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，因而能和孕酮竞争而与蜕膜的孕激素受体结合，从而阻断孕酮活性而终止妊娠。同时由于妊娠蜕膜坏死，释放内源性前列腺素（PG），促进子宫收缩及宫颈软化。米非司酮与米索前列醇配伍，可起到协同作用提高终止妊娠的效果［3］。本文研究了常规用药为对照组，以米非司酮停经≤39天，150mg顿服，24h后按孕龄40～49天、50～56天、57～98天分别加服50mg、100mg、150mg；配伍米索前列醇≤56天均为第三日600μg、第四日400μg;孕57～98天，第三日600μg为观察A、B、C、D组的药物流产方法。
3.2 增加米非司酮剂量文献复习及其临床应用效果 Schindler等［4］研究证实米非司酮作用于蜕膜与绒毛，在孕囊完整排出后，常有不等量的蜕膜残留，可能是米非司酮剂量不足或维持时间不够，不能有效地抵消孕酮对靶组织的作用导致药物流产失败。王玢等［1］对早孕35～49天的孕妇采用米非司酮50mg顿服，连服3天，24h后分别加服50mg、75mg、100mg，其完全流产率分别为90.67%，99.88%，99.51%。我们对停经≤39天采用米非司酮首次大剂量150mg空腹顿服，随着孕龄的增长即随胚胎或胎儿的逐渐长大而逐渐增加米非司酮50mg、100mg、150mg。结果提示：（1）观察A、B、C组完全流产率高于对照组，差异有非常显著性（P<0.01);5组流产有效率比较差异无显著性（P>0.05)；（2）观察A、B、C组胚胎排出时间短于对照组，差异有非常显著性（P<0.01)，观察D组胎儿排出时间稍长于对照组，差异无显著性。（3）观察组阴道流血持续时间均短于对照组，差异有非常显著性（P<0.01)，推测米非司酮顿服或随孕龄的增长加服50～150mg，可维持体内有效药物浓度，进一步阻断孕酮活性，释放内源性前列腺素，使妊娠蜕膜及绒毛组织完全坏死，全部自宫壁分离，完全坏死者增多，坏死组织松动，在宫腔压力迅速完全剥离排出，以及无残留者相应增多，子宫内膜迅速开始修复过程或胎儿胎盘等排出后辅以钳刮清宫术，子宫内膜修复即开始，从而提高了完全流产率及流产成功率，胚胎排出时间及阴道流血持续时间相应缩短。
3.3 增加米索前列醇剂量文献复习及其临床应用效果 韩春艳等［2］对妊娠≤49天的早孕妇女，加服米索前列醇至1.2mg、1.4mg，完全流产率分别为98.33%，97.67%。笔者观察发现：孕≤56天于第3天晨服米索前列醇600μg，第4天晨加服400μg，其完全流产率相近。考虑在胎盘形成前可能系随孕龄的增加，加服了米非司酮剂量，致体内释放内源性前列腺素增加，在一定程度上增加了子宫肌收缩力，故在外源性的米索前列醇剂量保持1000μg不变的情况下，即可达到相同的流产效果。
3.4 增加米非司酮和米索前列醇剂量及其安全性评价 5组研究对象不良反应情况比较差异无显著性（P>0.05)。表明米非司酮总量至300mg，配伍米索前列醇总量1000μg，其不良反应未见加重，提示对母体本身无明显的副作用。5组研究对象月经复潮时间及复潮经量比较差异无显著性（P>0.05)，说明加服米非司酮和米索前列醇剂量，亦不影响月经复潮时间及复潮经量。
3.5 米非司酮和米索前列醇用于流产的最佳剂量 综上所述，米非司酮最佳剂量：妊娠≤39天为150mg，妊娠40～49天、50～56天、57～98天，宜在首次空腹服150mg,24h后加服50mg、100mg、150mg。配伍米索前列醇最佳剂量：妊娠≤56天为第3日600μg，第4日400μg;妊娠57～98天为600μg，然后辅以钳刮清宫术，可减少出血，避免传统的人工吸刮或钳刮流产术给人流妇女躯体带来的疼痛感受及心理刺激，明显缩短手术时间及术时减少子宫内膜的损伤，同时由于药物流产导致宫颈的松弛，可有效避免因扩张宫颈，牵拉子宫等造成人工流产综合征或子宫穿孔等严重并发症的发生。
3.6 注意事项 米非司酮宜嘱药流妇女晨睡醒时即空腹服用，2h后进食早餐，既可达到用药效果又不影响其生活习惯。米索前列醇宜先做过敏试验——先让其舌下含化25μg(1/8),15～30min后如无异常则余量顿服，可避免过敏反应所造成的意外情况。
【参考文献】
1 王玢,王嗣丹.不同剂量米非司酮配伍米索前列醇药物流产的研究.中国实用妇科与产科杂志,2005,21(1):51-52.
2 韩春艳,李俊华,邱新娇,等.米非司酮配合不同剂量米索前列醇药物流产效果观察.中国计划生育学杂志,2005,5:295-297.
3 乐杰.妇产科学,第5版.北京:人民卫生出版社,2000,434.
4 赵淑萍,娄霞,戴红英,等.药物流产失败的相关因素分析.实用妇产科杂志,2004,20(5):312-313.
作者单位： 653100 云南玉溪，玉溪市中医医院
(编辑：陆 淼)