新辅助化疗与术前放疗治疗宫颈癌的临床疗效对比观察

    【摘要】  目的  评价新辅助化疗在宫颈癌综合治疗中的价值。方法  将1998年3月～2004年2月收治的143例Ⅰb～Ⅱa巨块型（肿瘤直径≥4cm）宫颈癌患者随机分为两组，化疗组65例，经全身静脉给药化疗，采用顺铂为主的联合方案；放疗组78例，采用192Ir高剂量率腔内后装治疗，A点剂量为12～18Gy，分2～3次，每周1次。两组患者均于治疗后2周行宫颈癌根治术。结果  不同临床分期患者的术前疗效：新辅助化疗组有效率为83.1%，其中Ⅰb期患者有效率为81.5%,Ⅱa期患者有效率为84.2%;术前放疗组有效率为88.5%,其中Ⅰb期患者有效率为87.1%,Ⅱa期患者有效率为89.4%。两组分别比较差异均无统计学意义（P>0.05）。不同病理分类患者的术前疗效：低分化鳞癌患者新辅助化疗组有效率为91.7%，术前放疗组有效率为94.5%；腺癌患者中新辅助化疗组有效率为50.0%，术前放疗组为42.9%；两组分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。中～高分化鳞癌患者中新辅助化疗组有效率为63.6%，术前放疗组有效率为87.5%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。术前治疗毒性反应：新辅助化疗组，消化道反应率Ⅰ级27.7%，Ⅱ级20%，Ⅲ级1.54%；白细胞、血小板下降反应率Ⅰ级4.62%。放疗组无明显毒性反应。术后病理检查：宫颈残留、宫旁浸润、盆腔淋巴结转移、脉管内栓塞，新辅助化疗组与术前放疗组无论是组间比较还是Ⅰb、Ⅱa临床分期同期比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术后复发率及生存率：2年复发率，新辅助化疗组为7.9%，术前放疗组为18.7%；3年复发率，新辅助化疗组为12.7%，术前放疗组为29.3%；两组2、3年复发率比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。2年生存率，新辅助化疗组为95.2%，术前放疗组为89.3%；3年生存率，新辅助化疗组为87.3%，术前放疗组为85.3%；两组2、3年生存率分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论  新辅助化疗（全身静脉给药）联合手术方法治疗巨块型（肿瘤直径≥4cm）宫颈癌与术前放疗方法效果一样，均安全有效，2、3年的生存率无统计学差异，且前者的2、3年复发率明显低于后者。新辅助化疗（全身静脉给药）联合手术治疗宫颈癌治疗方法不仅临床疗效肯定，而且经济方便，无需昂贵的放疗等设备，具有较高的临床推广应用价值。

    【关键词】  宫颈肿瘤；化学疗法，辅助；输注，静脉内；放射疗法

     Contrast observation about the curative effect of pre-operative neoadjuvant chemotherapy and the radiotherapy on the carcinoma of cervix

    CHEN Fengxian，LU Bangwei，XIANG Wu，et al.Tumor Hospital,Xiangxi Autonomous Prefecture,Jishou 416000,China

    【Abstract】  Objective  To appraise the neoadjuvant chemotherapy(NACT) in complex therapy of the carcinoma of cervix.Methods  143 cases from March 1998 to February 2004 (tumor diameter ≥4cm) of cervical cancer were divided into two groups,the chemotherapy group including 65 examples treated with veinous chemotherapy of platinum primarily union plan; the radiotherapy group including 78 examples,with 192I remote afterloading treatment,spot A dosage was 12 ~ 18Gy per 2 ~ 3 times,once a week.Both the two groups underwent radical operation 2 weeks after the therapy.Results  Pre-operative efficacy of different clinic stages:effective rate of NACT group was 83.1% with stage Ⅰb 81.5% and stage Ⅱa 84.2%,and effective rate of radiotherapy group was 88.5% with stage Ⅰb 87.1% and Ⅱa 89.4%.There was no significant difference (P>0.05)。Preoperative efficacy of different type of pathology:the effective rate of patients with poorly differentiated squamous cell carcinoma in NACT group was 91.7% and in radiotherapy group was 94.5%;While moderatehighly differentiated ones in NACT group was 63.6% and in radiotherapy group was 87.5%.There was no significant difference between the two groups (P>0.05).Preoperative adverse reactions were as follows:gastrointestinal reaction rate in NACT group was 27.7% of grade Ⅰ,20.0% of grade Ⅱ and 1.54% of grade Ⅲ，and the rate of the decrease of white blood cell and platelet was 4.62% of grade Ⅰ,while there was not adverse reaction occured.Recurrent rate and life span:7.9% was 2year recurrent rate in NACT group and 18.7% in radiotherapy group,while 12.7% was 3year recurrent rate in NACT group and 29.3% in radiotherapy group.There was significant difference between the two groups (P<0.05).2,3year survival rate of NACT group and radiotherapy group was 95.2%,87.3% and 89.3%,85.3% respectively (P>0.05）.Conclusion  2,3recurrent rate of patients treated by NACT are significantly lower than those treated by radiotherapy with the same efficacy and safety.In addition,NACT is economical and simply which is worth of wide use.

    【Key words】  cervix neoplasms;chemotherapy, adjuvant;infusion,intravein;radiotherapy

    宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。近年来，巨块型（肿瘤直径≥4cm）及局部晚期宫颈癌的发病率呈明显上升趋势，且发病年龄趋向年轻化［1］。临床上，巨块型宫颈癌颇多见，其转移的发生率高，手术切除难度较大，是巨块型宫颈癌治疗失败的原因之一。常规治疗手段是术前先行放疗，以缩小肿瘤，提高完全切除的可能性，降低癌细胞活性及术中播散。新辅助化疗（NACT）的临床运用及发展，为综合治疗巨块型宫颈癌开辟了一条新的途径。本研究对65例巨块型宫颈癌患者术前采用全身静脉给药的新辅助化疗，与78例术前进行腔内后装治疗的巨块型宫颈癌患者的临床放疗进行比较，探讨新辅助化疗在宫颈癌综合治疗中的价值。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  病例选自1998年3月～2004年2月期间入院的原发性Ⅰb～Ⅱa期巨块型宫颈癌患者143例，术前全部经妇科检查及病理确诊，且随访等资料均完整。患者年龄22～68岁，中位年龄41.4岁；临床分期［按国际妇产科联盟（FIGO）临床分期标准，1995年制定，2003年修订］：Ⅰb期58例，Ⅱa期85例；病理类型：低分化鳞癌103例，中～高分化鳞癌27例，腺癌13例。所有患者均于术前治疗2周后行广泛子宫切除加盆腔淋巴清扫术，术前治疗组随机分为两组，其中一组为术前化疗65例（新辅助化疗组），一组为术前放疗78例（术前放疗组）。两组间病理资料比较，差异均无统计学意义（P≥0.05）。见表1。表1  两组患者的临床病理资料

    1.2  治疗方法

    1.2.1  新辅助化疗组  全身静脉滴注给药，治疗腺癌的化疗方案为：卡铂+5－氟尿嘧啶+丝裂霉素；治疗鳞癌的化疗方案为：5－氟尿嘧啶+卡铂。

    1.2.2  术前放疗组  均行腔内后装治疗，A点剂量为12～18Gy，分2～3次完成，每周1次。

    两组患者均于术前治疗结束后两周行子宫广泛切除加盆腔淋巴清扫术。若年龄在40岁以下的Ⅰb期患者在手术中卵巢冰冻活检阴性则保留单侧或双侧卵巢并移位至同侧结肠旁沟第12肋缘下。术后，对于宫颈低分化鳞癌辅助以FP方案进行3个疗程的化疗,每疗程间隔3周；对有盆腔淋巴转移、宫颈肌层浸润>1/2、脉管内有癌栓、宫旁有癌浸润、阴道切缘未净者，新辅助化疗组补充给予放疗+FP方案化疗，3个疗程；术前放疗组则辅助以盆腔外照射。

    1.3  疗效判定标准  术前辅助治疗结束后，根据肉眼观察、阴道镜检测量、B超测定综合判定肿瘤消退情况，评判疗效。以国际抗癌联盟（UICC）疗效判定标准作为参考依据：完全缓解（CR），指肉眼观察肿瘤完全消失，且无新病灶；部分缓解（PR），指肿瘤缩小≥50%，且无新病灶；病情稳定（SD），指肿瘤缩小＜50%，无新病灶；病情进展（PD），指肿瘤无缩小或有新病灶出现。其中CR和PR为有效，SD和PD为无效。

    1.4  统计学方法  采用χ2检验，生存分析采用寿命表法。

    2  结果

    2.1  两组术前疗效比较

    2.1.1  两组不同临床分期患者的术前治疗效果比较  新辅助化疗组65例，其中CR、PR共计54例，有效率为83.1%；术前放疗组78例，其中CR、PR共计69例，有效率为88.5%。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。临床分期Ⅰb期患者中，新辅助化疗组有效率为81.5%，术前放疗组有效率为87.1%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），临床分期Ⅱa期患者中，新辅助化疗组有效率为84.2%，术前放疗组有效率为89.4%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。 表2  两组不同临床分期患者的术前治疗效果比较

    2.1.2  两组不同病理分类患者的术前治疗效果比较  低分化鳞癌患者中，新辅助化疗组有效率为91.7%，术前放疗组有效率为94.5%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；中～高分化鳞癌患者中，新辅助化疗组有效率为63.6%，术前放疗组有效率为87.5%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；腺癌患者中，新辅助化疗组有效率为50.0%，术前放疗组有效率为42.9%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。 表3  两组不同病理类型患者的术前治疗效果比较

    2.2  两组术前治疗毒性反应比较  按WHO急性及亚急性毒性表现及分级标准［2］评定，新辅助化疗组：消化道反应Ⅰ级18例（27.7%），Ⅱ级13例（20.0%），Ⅲ级1例（1.5%）；白细胞、血小板下降反应Ⅰ级3例（4.6%）。放疗组无明显毒性反应。

    2.3  两组术后病理检查结果比较  新辅助化疗组与术前放疗组宫颈残留、宫旁浸润、盆腔淋巴结转移、脉管内栓塞无论组间比较还是临床分期同期间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。表4  两组不同临床分期患者的术后病理检查结果比较

    2.4  两组术后复发率、生存率比较  对两组患者随访时间为2～5年，其中随访138例，失访5例。2年复发率：新辅助化疗组为7.9%（5/63），术前放疗组为18.7%（14/75）。3年复发率：新辅助化疗组为12.7%（8/63），术前放疗组为29.3%（22/75）。两组2、3年复发率比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。2年生存率：新辅助化疗组为95.2%（60/63），术前放疗组为89.3%（67/75）。3年生存率：新辅助化疗组为87.3%（55/63），术前放疗组为85.3%（64/75）。两组2、3年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

    3  讨论

    3.1  术前化疗疗效与术前放疗疗效评价  传统的宫颈癌治疗手段主要是手术和放射治疗，这对早期宫颈癌可取得较好的疗效，但对瘤体巨大的Ⅰb期和中、晚期宫颈癌疗效并不理想，不仅手术切除率不高，而且很难控制肿瘤复发和远处转移。Toita等［3］报道，肿瘤直径≥4cm的Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌，手术或放疗后的5年生存率Ⅰb期为66%，Ⅱa期为31%。Lvanou［4］报道，肿瘤直径≥4cm的Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌的盆腔转移率可高达35%～80%。20世纪70年代以来，随着新的化学药物和化学治疗途径的出现，在宫颈癌中的化学治疗逐渐被重视。1982年，Frei［5］提出了新辅助化疗这一概念，即对巨块型及局部晚期宫颈癌患者，在手术或放疗前先行化疗，以有利于下一步治疗的实施。近年来，对中、晚期宫颈癌的治疗越来越多地强调手术、化学治疗、放射治疗联合的综合治疗。术前化学治疗和术前放射治疗则为其联合治疗方法的两种。无论术前化疗还是术前放疗，其目的主要都是扩大手术适应证，对巨块型（肿瘤直径≥4cm）的Ⅰb期和局部有转移的中、晚期患者经术前治疗后缩减肿瘤的体积和范围，降低肿瘤的分期，从而使部分不能手术的患者获得手术的机会，并降低甚至消灭转移灶。有研究结果表明，新辅助化疗后手术与单纯手术比较，能显著提高患者的手术切除率，降低淋巴结转移和宫旁浸润以及脉管栓塞的比例，并能提高5年生存率，延长生存期［6～9］。本研究对143例巨块型Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌患者术前分两组分别进行化疗（65例）、放疗（78例），肿瘤消退总有效率为86%，且两组间有效率无统计学差异（P＞0.05）。其中新辅助化疗组的肿瘤消退有效率为83.1%，略低于Aoki等［10］应用BVP方案对21例Ⅰb～Ⅱa期巨块型宫颈癌静脉化疗后86%的有效率，可能与药物的选择有关，但手术率一样均为100%。本研究结果显示，对中～高分化鳞癌，术前化疗的疗效（有效率63.6%）不及放疗（有效率87.5%）（P＜0.05），提示鳞癌细胞特别是中～高分化鳞癌细胞对化疗或本次化疗所选药物不敏感。

    3.2  新辅助化疗与术前放疗毒性反应的评价  新辅助化疗组的术前治疗有诸如消化道反应，白细胞、血小板下降等反应，术前放疗组则无明显上述反应。

    3.3  新辅助化疗与术前放疗两种治疗方法的综合疗效评价  Lvanov等报道，肿瘤直径≥4cm的Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌的盆腔转移率可高达35%～80%，本研究结果显示，经术前化疗后，盆腔淋巴结转移率仅为32.3%，其他例如宫颈残留率、宫旁浸润率、脉管内栓塞等病灶转移指标均明显下降，且新辅助化疗与术前放疗两组无论组间比较还是Ⅰb、Ⅱa临床分期同期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）,提示新辅助化疗与术前放疗均可降低影响宫颈癌预后的病理因素——淋巴结转移、宫旁浸润、宫颈残留、脉管内栓塞的发生率。新辅助化疗组与术前放疗组两组的2、3年复发率及2、3年生存率差异均无统计学意义（P＞0.05），提示，两组的临床综合疗效基本一样。

    静脉给药的新辅助化疗，给药方法简便，治疗费用相对低廉，在综合治疗宫颈癌中无需放疗等设备，且治疗效果与术前放疗方法的效果一样均安全有效，具有较高的临床推广应用价值，特别适用于经济欠发达的地区。

    【参考文献】

    1  Parkin DM,Pisani P,Ferlay.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin,1999,49:33-64.

    2  周际昌.实用肿瘤内科学,第2版.北京:人民卫生出版社,2003,29-30.

    3  Toita T,Mitsuhashi N,Teshima T,et al.Postoperative radiotherapy for uterine cervical cancer:results of the 1995-1997 patterns of care process survey in Japan.Jpn J Clin Oncol,2004,34:99-103.

    4  Lvanov S,Zervudis S,Ivanov S.Metastatic cancer in transposed ovaries after radical Wertheim-Meigs hysterectomy for a stage ⅠB and ⅡA cervical cancer.Akush Ginekol(sofiia),2003,42:22-24.

    5  Frei E 3rd.Clinical cancer research:an embattled species.Cancer,1982,50:1979-1992.

    6  Nagata Y,Okajima K,Kokubo M,et al.Clinical results of transcatheter arterial infusion for uterine cervical cancer.Am J Clin Oncol,1999,22:97-102.

    7  Serur E,Mathews RP,Gates J,et al.Neoadjuvant chemotherapy in stage ⅠB2 squamous cell carcinoma of the cervix.Gynecol,1997,65:348-356.

    8  Konishi I,Nanbu K,Mandai M,et al.Tumor response to neoadjuvant chemotherapy correlates with the expression of P-glycoprotein and PCNA but not GST-pi in the tumor cells of cervical carcinoma.Gynecol Oncol,1998,70:365-371.

    9  Sugiyama T,Nishida T,HasuoY,et al.Neoadjuvant intraarterial chemotherapy followed by radical hysterectomy and/or radiotherapy for locally advanced cervical cancer.Gynecol Oncol,1998,69:130-136.

    10  Aoki Y,Tomita M,Sato T,et al.Neoadjuvant chemotherapy for patients younger than 50 years with high-risk squamous cell carcinoma of the cervix.Gynecol Oncol,2001,83:263-267.

     作者单位： 416000 湖南吉首，湘西自治州肿瘤医院

　  (编辑：丁  薇)