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【摘要】 目的 探讨甲氨蝶呤（MTX）与米非司酮联合治疗非破裂型早期异位妊娠的效果。方法 MTX 50mg加入5%葡萄糖500ml静脉内滴注，次日给予米非司酮50mg，q12h×3天，治疗期间严密观察生命体征变化、药物不良反应、血β-HCG、B超等，如血β-HCG下降幅度≤15%，则重复1个治疗周期。结果 MTX与米非司酮联合治疗的成功率为86.8%。治疗期间药物不良反应较小，血β-HCG下降至正常水平时间为7～23天，平均（14.6±5.5）天，盆腔包块消失时间为7～45天，平均（28.5±12.5）天。结论 MTX与米非司酮联合治疗非破裂型早期异位妊娠安全有效。
【关键词】 甲氨蝶呤；米非司酮；药物治疗；异位妊娠
长期以来，手术一直是治疗异位妊娠的主要方法，传统的手术对异位妊娠的治疗虽然可靠，但对多次异位妊娠并能被早期发现而无生命危险的患者则欠妥，保守治疗为这些患者带来了希望。随着血清HCG、腹部B超及阴超等辅助技术的飞速发展，异位妊娠的早期诊断正确率也明显提高，从而为异位妊娠保守治疗方法的研究和应用创造了条件。我院近年来采用甲氨蝶呤(MTX)与米非司酮联合治疗异位妊娠取得了良好疗效，现总结分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年10月～2005年10月我院共收治异位妊娠225例。其中106例应用MTX与米非司酮联合治疗，占同期异位妊娠总数的47.1%。年龄最大43岁，最小18岁，平均30.5岁。所有病人均行放射免疫法测定血β-HCG（正常值＜3.1ng/ml)、腹部B超或经阴道B超检查、必要时诊刮术。联合治疗的条件是［1］：（1）血β-HCG升高，(但血β-HCG＜20ng/ml）；（2）B超证实宫内无妊娠囊，附件区有异常包块，且直径≤5.0cm，无明显心管搏动；（3）无病灶破裂及急性内出血的体征；（4）血流动力学稳定，肝肾功能、白细胞正常。
1.2 治疗方法 106例均住院治疗。当日给予MTX 50mg，加入5%葡萄糖液500ml静脉内滴注。次日给予米非司酮50mg口服，每12h一次，连服3天，此为一个治疗周期。治疗期间严密观察生命体征变化、药物副反应、血β-HCG、B超等，如治疗5～7天后血β-HCG下降幅度≤15%，则重复一个治疗周期。
1.3 观察方法 治疗期间病人应卧床休息。（1）严密观察生命体征变化、腹痛情况、有无肝肾功能的异常和消化道反应等；（2）每隔3天复查血常规及血小板；（3）每隔5～7天复查血β-HCG；（4）每周复查盆腔B超。
1.4 疗效评价 治愈标准：（1）血β-HCG恢复正常；（2）治疗后症状消失，无腹痛与阴道流血；（3）B超示盆腔包块缩小＞30％。失败：（1）用药后出现急性内出血急诊手术；（2）血β-HCG持续不降或升高；（3）盆腔包块不缩小或增大；3项标准出现任何一项均为治疗失败。
2 结果
2.1 治疗效果 106例中92例治疗成功，成功率86.8%。其治疗后血β-HCG下降至正常水平时间为7～23天，平均（14.6±5.5）天。14例治疗失败改为手术治疗（其中9例血β-HCG持续升高，腹痛加剧，出现急性内出血而行剖腹探查术，5例在治疗过程中血β-HCG下降幅度小，附件包块逐渐增大而行手术治疗）。经手术-病理证实13例为输卵管妊娠，1例为卵巢妊娠，腹腔内出血量最多1000ml、最少200ml。
2.2 药物不良反应 在治疗过程中，12例出现白细胞＜4.0×109/L，给予鲨肝醇、益血生等升白细胞药物治疗后均恢复至正常水平，4例出现口腔疼痛，24例出现恶心、食欲不振，停用MTX后4～7天症状消失。
2.3 随访 成功组92例均待血β-HCG降至正常后出院。出院后坚持随访80例，患者盆腔包块消失时间为7～45天，平均（28.5±12.5）天，78例月经恢复正常。
3 讨论
对于早期异位妊娠的治疗，近年来提倡保守性手术、微创手术即腹腔镜手术及非手术治疗。而非手术治疗有中药治疗、MTX治疗、5-FU治疗等［2］。MTX是目前药物治疗异位妊娠中最常用，疗效较肯定，我院采用MTX与米非司酮联合治疗，临床观察疗效满意。
MTX是一种抗代谢类药物，是一种叶酸拮抗剂。其治疗机制是通过与细胞内二氢叶酸还原酶活性部位结合，使其失去活性，间接抑制一碳基因代谢，阻断二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸，抑制嘌呤和嘧啶的合成，从而干扰DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制胚胎滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收。现已证明［3］滋养细胞对其高度敏感，应用MTX几分钟后即可使细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积贮，1～24h内抑制细胞内胸腺嘌呤核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致使滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对MTX的抑制作用更加敏感。MTX虽可杀死胚胎，但对输卵管的正常组织却无破坏作用，不破坏输卵管管壁组织和干扰管壁的修复，因而可有效保持其通畅［4］。
有资料表明，单用MTX全身给药可能出现的不良反应有：胃肠炎、药物性肝炎、肾功能损害、骨髓抑制、皮炎、胸膜炎。这些不良反应大多是可逆的，停药后3～4日可消失，一般不作特殊处理［4］。本文106例用MTX总量为≤100mg，远远小于单用治疗时的MTX剂量，故不良反应较少，仅表现为白细胞减少、恶心、食欲不振。对白细胞减少者给予升白细胞药物治疗后均能很快恢复至正常水平，由于消化道反应较轻，故未予特殊处理，停药后症状均自行消失。
米非司酮的作用机制是：RU486为受体水平的抗孕激素药，具有强烈的抗孕激素活性，在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮的作用，引起蜕膜与绒毛膜板的分离，蜕膜组织变性、坏死；促使LH下降，黄体溶解，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死、吸收。目前普遍认为米非司酮抗早孕的机制是多方面、多水平的，而非单一的机制可以解释诱导并促进早孕蜕膜细胞凋亡来实现使蜕膜变性、坏死的过程；并且常规药物流产剂量对治疗异位妊娠无效［5］。
应用联合治疗的最大好处是避免了损伤性手术，利用药物的协同作用，大大减少了单一用药药物的剂量，因此药物的毒副反应也明显减少。而且只要密切观察病情变化，即使失败改为手术治疗，也不影响手术的实施。
我们应用MTX与米非司酮联合治疗106例异位妊娠的成功率为86.8%。近年来异位妊娠发病率明显升高，特别是未生育妇女患者比例明显增加，药物治疗避免了因手术造成的创伤、痛苦及瘢痕、周围组织粘连和术后并发症等。同时最大限度地保全了患者的生育功能，更为广大患者所接受。通过本文效果分析，我们认为MTX与米非司酮联合治疗异位妊娠效果确切，是一种安全、有效、给药方便的治疗方法，值得临床推广应用。
【参考文献】
1 乐杰.妇产科学，第6版.北京：人民卫生出版社，2004，110-117.
2 吴银雪.异位妊娠的保守治疗.实用妇产科杂志，1996，12(4)：188.
3 龙菱，刘芬哲，姜萍.氨甲蝶呤-甲酰四氢叶酸个体减量方案治疗异位妊娠20例报告.中华妇产科杂志，1993，28(7)：402.
4 漆洪波，蔡汉钟.MTX治疗异位妊娠的再孕情况及副作用.实用妇产科杂志，1996，12(4)：190-191.
5 苏放明.米非司酮治疗未破裂型异位妊娠剂量的探讨.中国误诊学杂志，2003，11(3)：1629-1631.
作者单位： 518049 广东深圳，深圳市福田区梅林医院妇产科
(编辑：宋 青)