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［摘要］ 目的 评价脂质体阿霉素（楷莱）在复发性卵巢上皮性癌二线化疗治疗中的有效性和安全性。方法 回顾性分析我院2005年7月～2006年7月以楷莱治疗复发性卵巢上皮性癌6例的临床资料，结合国内外文献报道对楷莱的客观缓解率、有效缓解持续时间、安全性和耐受性进行分析。结果 楷莱单剂治疗1例患者完全缓解，与卡铂联合治疗的5例中3例完全缓解，总缓解率66.7%（4/6），1例稳定，1例进展，6例中的3例有效缓解时间超过7个月，除1例仅结束治疗1个月外，余5例治疗后均存活已超过7个月，无一例发生楷莱药物相关的严重不良事件。联合用药5例中的2例有Ⅲ级骨髓抑制，楷莱单剂治疗的1例无任何不良反应。中国妇科肿瘤学会开展的楷莱多中心开放性研究以及国外文献报道楷莱治疗复发性卵巢癌的有效率在19.7%～55%，总的不良事件发生率38.71%或不良反应可耐受。结论 脂质体阿霉素在复发性卵巢上皮性癌二线化疗药物中有较高的疗效优势，且具有更好的安全性和可耐受性，楷莱可作为复发性卵巢上皮性癌非铂类化疗的理想选择。
［关键词］ 卵巢癌；复发；化学疗法；脂质体阿霉素
Clinical evaluation of CAELYX in treatment of recurrent epithelial ovarian cancer
CHEN Yi-le，TANG Di-hong，WANG Jing，et al.Department of Gynecological Oncology，Hunan Tumor Hospital，Changsha 410006，China
［Abstract］ Objective To evaluate the efficiency and safety of liposomal doxorubicin (CAELYX) in the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer.Methods 6 patients of recurrent epithelial ovarian cancer treated with CAELYX were selected from Hunan Tumor Hospital from July 2005 to July 2006 and then analyzed retrospectively.Furthermore，reports from home and abroad on the response rate，effective period，safety and tolerance of CAELYX were also taken into analysis.Results One patient receiving exclusive CAELYX chemotherapy was completely responded.Among 5 patients receiving CAELYX/ carboplatin chemotherapy，3 were completely responded totaling to 66.7% (4/6)，1 stable and 1 progressive.The effective response period of 3 in the 6 patients was over seven months，and the overall survival period of all 5 patients (except that 1 patient’s observing time was only one month) was over seven months.No serious drug-related accident took place.The major toxic effect was myelosuppression，and 2 of 5 patients receiving combined chemotherapy suffered from grade Ⅲ myelosuppression.The only patient receiving exclusive CAELYX chemotherapy took on no adverse drug reaction.The research on CAELYX carried out by China Gynecological Oncology Group and International medical literature find that the efficiency rate of CAELYX in the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer stands among 19.7%～55%，total incidence rate of adverse drug reaction stands at 38.71%，and patients can bear the toxicity and adverse drug reaction.Conclusion In second-line drugs for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer，liposomal doxorubicin is more effective and well tolerated.Therefore，CAELYX is an optimal agent of non-platin chemotherapy in the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer.
［Key words］ epithelial ovarian cancer;relapse;chemotherapy;liposomal doxorubicin
晚期卵巢上皮性癌尽管在肿瘤细胞减灭术后即接受了以铂类为基础的联合化疗，且多数患者对化疗有反应，但复发率仍然很高，大部分复发的患者随后会接受再治疗，复发性卵巢癌二线化疗方案的选择以及预后可以通过疾病是铂敏感还是铂耐药进行部分预测，一般而言，无治疗间隔时间越长，再次治疗产生缓解的几率越大，间隔时间>6个月为铂敏感，<6个月为铂耐药，间隔时间>12个月则为极敏感，若在6个月内疾病持续或进展则为持续性或难治性［1］。复发后几乎难以治愈，因此控制症状、延长生存期、改善生活质量是治疗的主要目标，目前许多药物被证明对铂类和（或）紫杉醇耐药的患者有效，如拓扑替康、依托泊苷、脂质体阿霉素、吉西他滨、多西紫杉醇、奥沙利铂、长春瑞滨等。疗效均徘徊在10%～30%，但多数药物可能会有不良事件发生，国内外相关的临床研究证明脂质体阿霉素除在二线化疗药物中显示出较高疗效优势外，更具备独有安全性和耐受性。本文就我院使用脂质体阿霉素（商品名楷莱）治疗6例复发性上皮性卵巢癌患者的临床资料，结合国内外相关文献报道进行分析评估，现将资料报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院2005年7月～2006年7月使用楷莱二线化疗治疗复发性卵巢上皮性癌6例，其中5例参与中华医学会妇科肿瘤分会多中心开放性临床研究，入选条件与排除条件与研究要求标准相符。6例患者均为第一次复发，年龄44～72岁，平均57.7岁，FIGO分期全部为ⅢC期，病理切片须经我院诊断及复核，6例均为浆液性乳头状腺癌，组织学分级Ⅲ级4例，Ⅱ级2例。首次治疗2例为不满意肿瘤细胞减灭术，2例为满意肿瘤细胞减灭术，2例外院手术不能确定，术后5例为TP方案2～8个疗程，1例为外院不规范性化疗6个疗程后TP方案4个疗程，共10个疗程。复发指标根据影像学、CA125、组织学或细胞学诊断。4例在首次治疗后6个月内复发，1例7个月复发，1例为术后2个疗程化疗后15个月复发，出现左锁骨上淋巴结肿块4.0 cm×4.5 cm，经肿块穿刺细胞学诊断。2例为PET发现病灶，CA125正常，1例PET未发现病灶，但CA125连续3次升高，超过正常值上限3倍，另1例为CA125升高，MRI发现盆腔病灶，6例患者的临床资料，见表1。表1 6例患者的临床资料
1.2 治疗方法 经心电图、肝、肾功能、血常规检查结果正常，排除有对蒽环类抗生素治疗超敏史，排除脑转移者等接受楷莱化疗，单剂1例患者为楷莱50 mg/m2，输注1 h，每28天为1个周期，共4个周期。5例联合卡铂用药，楷莱30 mg/m2，输注1 h，第1天，卡铂AUC 5，输注1 h，28天为1个周期，共4个周期。
1.3 疗效评价标准 客观缓解定义为中国妇科肿瘤学会开放性临床研究统一标准。完全缓解（CR）：所有可测定的和可评价的疾病完全消失或CA125与治疗前第3次升高的水平相比，CA125持续下降>75%，4周复测不超过第一次的110%，没有新的损害，没有疾病相关症状，没有无法评估的疾病证据。部分缓解（PR）：对于所有可测定的损害，其治疗产物的总和在二维的垂直直径上减少≥50%或CA125与治疗前第3次升高的水平相比，CA125下降>50%，4周后复测不超过第一次的110%，可评估的疾病没有进展，没有新的损害。疾病稳定（SD）：未达到CR、PR或疾病进展。疾病进展（PD）：病变治疗后的产物的总和其最长的垂直直径增加25%，或具有新的损害出现，或治疗后CA125任意2次高于2倍的治疗前第3次升高的水平。
1.4 不良反应 化疗期间及化疗结果后根据临床客观反应及实验指标评估药物的相关不良事件及实验室指标毒性反应分级标准。
2 结果
2.1 6例患者的客观缓解情况及随访 4个疗程结束后评定客观缓解情况：4例CR 66.7%，1例SD，1例PD，4例CR中的1例楷莱治疗1个疗程后达到CR，该例患者为2006年7月1号结束化疗，1个月后复查无异常发现，随访至2006年8月3日止。6例全部存活，余5例中的3例有效缓解时间超过7个月，其中1例7个月后，PET检查证实颅额叶、颞叶1.5～2 cm病灶，骨转移，腹膜后转移，患者放弃治疗，现带瘤生存；1例SD的患者7个月后出现胃幽门梗阻，病检结果为胃低分化腺癌，CA125正常，仍在挽救治疗中；PD的1例现仍然带瘤生存。见表2。表2 6例患者客观缓解情况及随访结果
2.2 不良反应 6例患者无一例发生药物相关不良事件，2例4个疗程后患者表现为手足皮肤颜色变黑，无破溃、红肿，无一例口腔黏膜炎，亦无恶心、呕吐，2例有Ⅲ级血小板减少，其中1例中性粒细胞减少。楷莱单药治疗的1例患者无任何不良反应。
2.3 国内外楷莱临床研究的文献报道 Campos［2］等研究报道，单剂脂定体阿霉素治疗复发性卵巢癌患者总有效率27%，且耐药患者有效率29%，毒副反应轻微。Recchia［3］报道脂质体阿霉素40 mg/m2，草铂80～130 mg/m2疗程间隔3周，共治疗20例复发性卵巢癌，结果显示有效率为55%，平均无进展期9.7个月，毒副反应能耐受。Gordon等［4］对474例卵巢癌患者Ⅲ期临床试验楷莱治疗239例，拓扑替康治疗235例，铂耐药患者中位无进展期，总中位生存期两者无差别，在反应率上楷莱组19.7%，拓扑替康组17%，两组有明显的统计差异；铂敏感中位生存期楷莱组为108周，拓扑替康组71.1周；中位无进展期楷莱组28.9周，拓扑替康组23.3周。2006年5月13号厦门会议总结的中国妇科肿瘤学会多中心开放性研究结果，楷莱单剂和楷莱加卡铂联合治疗62例患者的研究显示，客观反应率近50%，CR分别为14.29%和25.93%；PR分别为22.86%和37.04%；总不良事件发生率为39%，主要药物相关不良事件是口腔炎23%和手足综合征10%。
3 讨论
复发性卵巢癌再次治疗尽管对化疗敏感性的患者可观察到一定的无疾病进展期和患者的总生存期的延长，但达到治愈的机会微乎其微。耐药性患者对再次治疗的有效率很低（9%～30%），存活期很低（中位总生存期<1年）［5］；治疗的目的应重点减轻疾病的相关症状，改善生活质量，延长疾病缓解期的前提下提高生存率。治疗方案的选择除根据首次治疗的反应性、疾病完全缓解持续时间，确定是药物敏感还是耐药性外，更应根据治疗药物本身的毒副反应等综合考虑，二线药物的临床研究国内外已有诸多报道。Bockman［6］等一项Ⅱ期临床试验结果，拓扑替康治疗复发性卵巢癌，耐药性患者的有效率12.4%，敏感性患者的有效率19.2%，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率高达82%。Ⅲ级血小板减少发生率30%。Rose［7］等报道GOG的一项多中心Ⅱ期临床试验，单药多西紫杉醇治疗铂类和紫杉醇耐药的复发性卵巢癌，总有效率22.4%，CR 5.2%，PR 17.2%，中位有效持续时间2.5个月，但骨髓抑制仍然突出，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率75%，36%的患者需降低剂量。本文资料用楷莱治疗复发性卵巢癌，虽然病例数少，但结果显示出较高的有效率，完全缓解66.7%（4/6），且4例为耐药的患者，2例为铂敏感患者，有效缓解持续时间3例达7个月，6例全部存活，除1例仅结束治疗1个月外，余5例治疗后存活均已超过7个月，其中2例治疗结束已达9个月。无一例患者发生楷莱药物相关的严重不良事件，2例骨髓抑制的患者，笔者分析认为与卡铂的药物毒性特点有关；1例楷莱单剂治疗的患者无任何不良作用，结合分析本文搜集国内外的临床研究资料，楷莱在治疗反应率、有效缓解持续时间比上述报道的拓扑替康、多西紫杉醇等药物显示出有较高的疗效优势，且药物的不良反应明显低于后二者。
楷莱的作用原理：脂质体阿霉素是一种聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素，能逃避人体免疫系统，将阿霉素隐匿起来，延长在体内的循环时间，药物包裹在脂质体中，药物的分子从脂质体中释放，通过肿瘤新生血管，进入肿瘤细胞产生靶向杀伤肿瘤的作用，脂质体阿霉素可减少非特异性地分配到正常组织，降低游离药物的血浆峰值水平，从而减少毒性反应。在本文报告的6例资料中尤其显示出楷莱的药物特性，如在首次治疗后6～12个月内的血清学复发，检测到CA125水平高于正常人上限值的2倍以上，而没有出现任何症状，临床上和放射学检查都没有发现阳性病灶，根据妇产科肿瘤国际小组（GCIG）的标准，这类患者也算是复发病例［8］。本资料中序号6的患者CA125连续3次超出正常值上限2倍以上78～106.30 u/ml，但PET检查未发现病灶，根据GCIG CA125诊断标准，此患者被认为复发，给予楷莱联合卡铂化疗，1疗程结束后2周复查CA125降至36.0 u/ml，2疗程后降至6 u/ml，认为CA125高出正常值上限2倍以上排除其他原因引起CA125升高的因素，应该及时干预治疗。楷莱对该患者是一种很合理的治疗选择，达到了治疗目的，无任何并发症发生，但尚需大样本的研究依据证实。
对于复发性卵巢癌目前无统一的标准化疗方案，为达到最终治疗目的，应该致力于权衡疗效、安全性与耐受性之间的关系，明确治疗目的是姑息性治疗而非治愈，需以循征医学为原则，从治疗效果、不良反应、患者的生活质量等利弊关系方面综合考虑，选择合适的个体化治疗方案，根据国内外的研究资料，目前二线化疗药物中有明确的疗效，良好的耐受性和方便给药的方法进一步提示楷莱可作为复发性卵巢癌非铂类药物化疗的理想选择。
［参考文献］
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作者单位： 410006 湖南长沙，湖南省肿瘤医院妇瘤科
(编辑：乔 雨)